楊珍珍, 徐 峰, 范長春, 柯中爐

(臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物與化學(xué)工程系,浙江 臺州 318000)

嘧啶類化合物具有重要的生物活性，廣泛應(yīng)用于殺蟲劑、除草劑、殺菌劑和醫(yī)藥中間體而倍受人們關(guān)注[1～3]。二甲氧基嘧啶胺及其衍生物與金屬離子形成的配合物作為藥物添加劑，不僅可延長原藥的活性、持效期和半衰期，而且還能降低對哺乳動物的毒性[4]。目前研究較多的是嘧啶-2-胺類和嘧啶-4-胺類化合物，前者由于合成方法較為成熟，報道較多[5～7]；后者由于分子不對稱的原因，合成較為困難，文獻(xiàn)報道較少[8,9]。而且已報道的合成方法不是路線長、產(chǎn)率低，就是操作較難，不具備工業(yè)化價值。

本文對配體2,6-二甲氧基-4-氨基嘧啶(L)的合成方法進(jìn)行改進(jìn)。以氰代乙酸乙酯和尿素為原料，經(jīng)環(huán)合、氯化和甲氧基化三步反應(yīng)合成了L(Scheme 1)。 該路線縮短文獻(xiàn)[9]路線，并大大提高產(chǎn)率，具有潛在工業(yè)化價值。在無水乙醇中，L分別與CoCl2和CuCl2反應(yīng)制得具有潛在生理活性的嘧啶金屬鹽配合物CoL2Cl2(1， Chart 1)和CuL2Cl2(2， Chart 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR， XPS和元素分析表征。

Scheme1

Chart1

L， 1和2的合成，為進(jìn)一步研究此類化合物的潛在藥用價值打下良好的基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XRC-1型熔點(diǎn)儀(溫度計未經(jīng)校正)；Brucker AC 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolex FI-IR-170型 紅外光譜儀(KBr)； Thermo Finnigan Flash EA 1112型元素分析；VG Scientific ESCALab220i-XL型光電子能譜儀(XPS，激發(fā)源AlKαX-射線，功率約300 W，基礎(chǔ)真空3×10-7kPa，電子結(jié)合能用污染碳的C1s峰284.6 eV校正); Co2+和Cu2+含量采用原子吸收光譜法測定；Cl-含量用Fajans′法測定。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮(3)的合成

在四口燒瓶中加入切碎的金屬鈉9.2 g(400 mmol)和無水乙醇200 mL，激烈攪拌下使金屬鈉完全溶解;于室溫滴加氰代乙酸乙酯21.2 mL(200 mmol)(約30 min)；于室溫反應(yīng)20 min后加入尿素12.0 g(200 mmol)，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗后溶于100 mL水中，用冰醋酸調(diào)至pH 7(溶液變渾濁),攪拌2 h使其結(jié)晶完全；過濾，濾餅干燥得淡黃色固體321.4 g，收率95%， m.p.>300 ℃(>300℃[10])；1H NMRδ: 10.09～10.05(d, 2H, NH), 6.18(s, 2H, NH2), 4.40(s, 1H, CH)。

(2) 4-氨基-2,6-二氯嘧啶(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 5.09 g(40 mmol)，攪拌下加入POCl355 mL，升溫至55 ℃后滴加氯化芐基三乙基胺(TEBA)，滴畢，于115 ℃～116 ℃反應(yīng)3.5 h。冷卻至55 ℃，減壓蒸除殘余POCl3，待溫度升至69 ℃～70 ℃時停止蒸餾。降溫至60 ℃，加冰水40 mL[V(冰)∶V(水)=1∶3]進(jìn)行冰解(控制溫度不超過25 ℃)；靜置并用大量水洗至pH 6.5～7.0。過濾，濾餅干燥得淡黃色固體45.54 g，收率85%， m.p.270 ℃～274 ℃(dec.)(271 ℃[9])；1H NMRδ: 7.78(br d, 2H, NH2), 6.45(s, 1H, CH)。

(3) L的合成

在三口燒瓶中加入重蒸無水甲醇122 mL(3.0 mol)，冰水浴冷卻，激烈攪拌下分批加入NaOH 9.0 g(0.2 mol)(保持溫度20 ℃～25 ℃);于20 ℃～25 ℃反應(yīng)1 h使NaOH完全溶解。加入2 12 g(70 mmol),回流反應(yīng)15 h。蒸除大部分甲醇，加水60 mL，析出大量黃色固體，抽濾，濾餅用水淋洗、烘干得黃色固體L 9.2 g，收率81%, m.p.150 ℃～152 ℃(151 ℃～154 ℃[8])；1H NMRδ: 6.62(s, 2H, NH2), 5.38(s, 1H, CH), 3.74(d, 6H, OCH3)。

(4) 1和2的合成

在三口瓶中加入CuCl2·2H2O 3.4 g(20 mmol)和無水乙醇20 mL，快速攪拌下滴加L 6.2 g(40 mmol)的無水乙醇(30 mL)溶液,滴畢,回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，析出大量綠色固體,抽濾,濾餅烘干得綠色固體1,收率85.2%, m.p.186 ℃～188 ℃；1H NMRδ: 6.67(s, 2H, NH2), 5.92(s, 1H, CH), 3.70(d, 6H, OCH3); Anal.calcd for C12H18N6O4Cl2Cu：C 32.41, H 4.08, N 18.90, Cl 15.94, Cu 14.29; found C 32.60, H 3.98, N 18.79, Cl 16.02, Cu 14.41。

用CoCl2·6H2O(4.7 g, 20 mmol)替代CuCl2·2H2O,用類似的方法制得藍(lán)色固體2，收率65.2%， m.p.192 ℃～193 ℃；1H NMRδ: 6.35(s, 2H, NH2), 5.22(s, 1H, CH), 3.55(d, 6H, OCH3); Anal.calcd for C12H18N6O4Cl2Co： C 32.75, H 4.12, N 19.09, Cl 16.11, Co 13.39; found C 32.88, H 4.15, N 19.01, Cl 16.35, Co 13.60。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

在4的合成中，選用TEBA取代文獻(xiàn)[12]方法中的催化劑N，N-二甲基苯胺(DMA)，使4的收率由64%[12]提高到85%。

在L的合成中,選用NaOH和甲醇溶液代替文獻(xiàn)[5]方法中的甲醇鈉甲醇溶液，降低了合成成本，使該路線具有潛在的工業(yè)化價值。

2．2 表征

配體和配合物的IR譜圖見圖1。由圖1可見，配合物的主要特征峰與配體相比有著明顯的差別，嘧啶環(huán)上的C=N和C-N以及與環(huán)相連的N-H基團(tuán)的吸收峰均有較大的移動，分別由配體的1 582(C=N), 1 365(C-N)， 3 307(N-H反伸縮振動), 3 144(N-H伸縮振動) cm-1分別移動了17, 9, 15, 60 cm-1(1); 17, 13, 9, 67 cm-1(2),而且嘧啶環(huán)上β-位的(N-H)吸收峰也移動了11 cm-1和13 cm-1,說明配體通過氨基N原子和嘧啶環(huán)上的一個N原子與Cu2+或Zn2+雙齒配位。氯化銅和氯化鈷的Cl-的吸收峰在400 cm-1～200 cm-1,譜圖未能顯示。

ν/cm-1

表1 配體和配合物的結(jié)合能數(shù)據(jù)

表1列出配體和配合物的主要原子內(nèi)層電子結(jié)合能數(shù)據(jù),其能級指派參考文獻(xiàn)[11]。由表1結(jié)合能數(shù)據(jù)可以看出,配合物中N1s(NH2)和N1s(嘧啶環(huán))結(jié)合能變化明顯,表明2個N原子與M2+配位,結(jié)合能的降低說明N→M2+配鍵中有較大成分的d電子反饋,導(dǎo)致了N1s電子層密度增加。1和2中Cl-的結(jié)合能較其相應(yīng)的鹽有明顯降低，分別為0.2 eV和0.7 eV,說明Cl-都參與了配位。結(jié)合能降低的原因可能為配合物中配體電子向中心金屬離子轉(zhuǎn)移，金屬離子電負(fù)性減少，M-Cl鍵的電子云更偏向于Cl-離子，Cl-外層電子密度增加，致使Cl的結(jié)合能隨之減小。

比較配體和配合物主要基團(tuán)的化學(xué)位移，結(jié)合元素分析得到的化合物元素組成，可知配合物內(nèi)金屬與配體的配位比是1∶2,即兩個配體中的4個N原子與M配位。

綜上所述，配合物中中心離子M2+都采用sp3d2雜化，配位數(shù)為常見的6，其可能的結(jié)構(gòu)如Chart 1所示。

[1] 柳愛平,馮秋菊,胡春華,等. 2-[2-(烷氧羰基苯氧羰基)苯氧基]-4,6-二甲氧基嘧啶類化合物的合成及其除草活性研究[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(3):531-534.

[2] 張培志，吳軍，龔鈺秋. 嘧啶類銅(Ⅱ),鋅(Ⅱ)配合物的合成和生物活性[J].應(yīng)用化學(xué)，2000,17(5):558-560.

[3] 王娜,李亞明,王秀娜,等. 三氟甲基嘧啶磺酰脲的合成與除草活性[J].合成化學(xué)，2006,14(6):597-599.

[4] 曲建強(qiáng),王流芳,劉瑛琦,等. 4,6-二甲基嘧啶-2-硫代乙酸稀土配合物的合成、表征及抗腫瘤活性研究[J]．中國稀土學(xué)報,2006,24(1):98-102.

[5] Bertrand C, Witczak-Legrand A, Sabadie J,etal． Flazasulfuron:alcoholysis,chemical hydrolysis,and degradation on various minerals[J].J Agric Food Chem，2003,51(26):7717-7721.

[6] 魏青,李麗,高勝利,等. 銅鹽與二甲氧基嘧啶胺配合物的合成及其結(jié)構(gòu)表征[J].有機(jī)化學(xué)，2003,23(1):106-109.

[7] Spencer T K, Georg G I, Aube J. A convenient preparation of 2-[15N]-amino-4,6-dimethoxy-pyrimidine[J].J Labelled compd Rad，1990,28(4):433-436.

[8] Budet N, Dubbaka S R, Knochel P. Oxidative amination of cuprated pyrimidine and purine derivatives[J].Org Lett，2008,10(9):1715-1718.

[9] Delia T J, Meltsner B R, Schomaker J M. 2,4,6-Trichloropyrimidine.Reaction with sodium amide[J].J Hetero Chem，1999,36(5):1259-1261.

[10] Sariri R, Khalili G. Synthesis of purine antiviral agents,hypoxanthine and 6-mercaptopurine[J].Russ J Org Chem，2002,38(7):1096-1098.

[11] 王建祺,吳文輝,馮大明，等. 電子能譜學(xué)引論(XPS/XAES/UPS)[M}．北京:國防工業(yè)出版社,1992．

[12] Bretschneider H, Klotzer W. Derivaties ofp-aminosalicylic acid[J]．Monatsh Chem,1951,82：13-22．