張文睿, 陳中祝, 曹金鑫, 鄧金根, 朱 槿

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041; 2. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

手性醇是制備手性化合物的一類重要中間體，其衍生物廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)用品、香水、調(diào)味料等的制備，具有極大的商業(yè)價(jià)值[1]。為此手性醇類化合物的合成方法得以迅速發(fā)展[2～4]，大量文獻(xiàn)報(bào)道了通過(guò)氫化硅烷化、硼氫化、生物酶還原和轉(zhuǎn)移氫化等不對(duì)稱催化方法制備手性醇類化合物。另外，也可通過(guò)手性的底物為原料進(jìn)行全合成制得手性醇類化合物[5]。

對(duì)于手性1,2-丙二醇衍生物的合成，文獻(xiàn)方法[5～7]主要以L-乳酸乙酯為原料，首先用二氫吡喃保護(hù)醇羥基，再用LiAlH4將酯還原為醇，然后保護(hù)伯醇，脫去仲醇上的保護(hù)基團(tuán)后，再用所需的各類不同的烷基取代仲醇，最后脫去伯醇上的保護(hù)基團(tuán)得到手性1,2-丙二醇衍生物，反應(yīng)通常需要7步才能完成，總產(chǎn)率均小于40%。

在實(shí)際應(yīng)用文獻(xiàn)[5～7]路線時(shí)，發(fā)現(xiàn)還原酯需要使用大量LiAlH4，有極大的安全隱患。為此，本文設(shè)計(jì)了一條新的合成路線：以易得的(R)-1,2-丙二醇(2)為原料，經(jīng)伯醇羥基保護(hù)、仲醇O-異戊基取代、脫羥基保護(hù)三步反應(yīng)合成了(R)-2-異戊氧基丙醇(1， Scheme 1)，總產(chǎn)率大于60%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和MS確證。新的合成方法避免了使用LiAlH4，且步驟少、操作簡(jiǎn)便安全、產(chǎn)率相對(duì)文獻(xiàn)方法有較大提高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀;Brucker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));電噴霧電離Bruuker Daltonics Inc P-SIMS-Gly型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純;Et3N, THF，二氯甲烷(DCM)和氯仿(CHCl3)等均作常規(guī)除水處理。

1.2 合成

(1) (R)-1-三苯基甲氧基-2-丙醇(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入214.5 mL(200 mmol)的DCM(300 mL)溶液和Et3N 83 mL(600 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加三苯基氯甲烷55.8 g(200 mmol)的DCM(200 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)8 h[TLC跟蹤,展開(kāi)劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5,下同]。依次用水、1 mol·L-1鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，用石油醚重結(jié)晶得白色固體355.1 g,產(chǎn)率86.7%, m.p.80.3 ℃～81.4 ℃;1H NMRδ: 1.10(d,J=6.3 Hz, 2H), 2.37(s, 1H), 2.99(t,J=5.7 Hz, 1H), 3.11～3.15(m, 1H), 3.95～4.00(m, 1H), 7.22～7.33(m, 9H), 7.42～7.45(m, 6H);13C NMRδ: 18.9, 67.0, 68.9, 86.6, 127.1, 127.8, 128.6, 143.8; HR-MS(ESI): Calcd for C27H32O2Na{[M+Na]+} 341.151 7, found 341.152 3。

(2) (R)-2-異戊氧基丙氧基三苯基甲烷(4)的合成

在燒瓶中加入355 g(170 mmol)和THF 400 mL,攪拌下于室溫緩慢加入NaH 13 g(530 mmol),回流反應(yīng)5 h(無(wú)氣泡產(chǎn)生);加入溴代異戊烷，回流反應(yīng)16 h(TLC跟蹤)。用1 mol·L-1鹽酸洗至水相pH值小于3，乙酸乙酯(3×300 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色油狀液體91 g(其中含有大量NaH中的油),經(jīng)柱層析[梯度洗脫劑: 石油醚,V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]分離得淡黃色油液體4 54.6 g,產(chǎn)率81%;1H NMRδ: 0.96(d,J=6.6 Hz, 6H), 1.17(d,J=6.3 Hz, 3H), 1.50(dd,J=6.9 Hz, 13.8 Hz, 2H), 1.75～1.78(m, 1H), 2.98～3.03(m, 1H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.54～3.62(m, 3H), 7.22～7.35(m, 9H), 7.50～7.53(m, 6H);13C NMRδ: 17.7, 22.6, 22.7, 25.0, 38.6, 67.5, 67.8, 74.9, 86.4, 126.8, 127.7, 128.7, 144.2; HR-MS(ESI): Calcd for C27H32O2Na{[M + Na]+} 411.230 0, found 411.232 1。

(3)1的合成

在燒瓶中加入4 54.6 g(140 mmol)的DCM(400 mL)溶液和Et3SiH 70 mL(420 mmol),攪拌下緩慢加入TFA(三氟乙酸)30 mL(420 mmol)，于室溫反應(yīng)30 min(TLC跟蹤)。減壓旋干溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、飽和食鹽水洗滌，濃縮得黃色油狀液體，靜置析晶，過(guò)濾，濾液濃縮得黃色液體(56 g),經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=10 ∶1]分離得淡黃色油狀液體117.8 g,產(chǎn)率87.0%;1H NMRδ: 0.88(d,J=6.6 Hz, 6H), 1.06(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.50(dd,J=6.6 Hz, 13.2 Hz, 2H), 1.75～1.78(m, 1H), 2.98～3.03(m, 2H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.54～3.62(m, 3H), 5.01(s, 1H);13C NMRδ: 18.1, 24.1, 24.2, 26.1, 39.8, 68.9, 70.2, 76.1; HR-MS(ESI): Calcd for C8H18O2Na{[M + Na]+} 169.120 4, found 169.125 7。

2 結(jié)果與討論

為得到手性二醇化合物7，我們?cè)紤]改進(jìn)文獻(xiàn)[5～7]方法，直接用(S)-乳酸甲酯(5a)與溴代異戊烷反應(yīng)(見(jiàn)Scheme 2),結(jié)果表明該方法會(huì)使5a的手性碳發(fā)生消旋，不能得到光學(xué)純的6a；而換用(S)-甲基-3-羥基丁酸甲酯(5b)與溴代異戊烷反應(yīng)，只能得到了酯基α-位取代的產(chǎn)物，而不是預(yù)期的6b。

在對(duì)2的伯醇進(jìn)行保護(hù)(見(jiàn)Scheme 1)時(shí)，首先選用三甲基氯硅烷進(jìn)行保護(hù)，但得到部分雙羥基保護(hù)的副產(chǎn)物，且單保護(hù)產(chǎn)物水溶性較好，大量存在于水相中，不易分離純化；而使用芐溴進(jìn)行保護(hù)時(shí)[8]，產(chǎn)率較低；最后選用三苯基氯甲烷進(jìn)行保護(hù)，該保護(hù)基對(duì)伯醇具有良好的選擇性，得到高收率的3。

在純化4時(shí)，采用柱層析分離的方法，先用弱極性的石油醚完全洗脫NaH中含的油；再換用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]分離出弱極性的4，達(dá)到良好的層析分離效果。

在純化1時(shí)，由于其水溶性較好，應(yīng)盡量避免水洗，以減少產(chǎn)率損失，用飽和食鹽水洗一次即可。

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