劉海波， 郭小芳， 張麗梅， 施育平， 徐 耕， 王春明

(寧波市鄞州人民醫(yī)院1心內(nèi)科， 3 內(nèi)分泌科, 浙江 寧波 315040；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科, 浙江 杭州 310009)

心肌脂肪酸結(jié)合蛋白濃度對急性冠脈綜合征臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價值*

劉海波1,2△， 郭小芳3， 張麗梅1， 施育平2， 徐 耕2， 王春明1

(寧波市鄞州人民醫(yī)院1心內(nèi)科，3內(nèi)分泌科, 浙江 寧波 315040；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科, 浙江 杭州 310009)

目的探討血漿心肌脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)濃度對急性冠脈綜合征(ACS)患者臨床預(yù)后的預(yù)測價值。方法連續(xù)入選172例住院的ACS患者，于出現(xiàn)胸痛6 h內(nèi)測定H-FABP濃度，并隨訪1年，以再發(fā)心血管事件(包括心臟性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性心力衰竭及反復(fù)心絞痛發(fā)作住院)作為研究終點。結(jié)果經(jīng)過1年隨訪，共有47例患者發(fā)生心血管事件，其中心臟性死亡6例，非致命性心肌梗死9例，非致命性心力衰竭11例，反復(fù)心絞痛發(fā)作住院21例。心血管事件組H-FABP濃度較無心血管事件組顯著增高(P<0.01);H-FABP濃度增高(>中位數(shù)12.5 μg/L)組患者出現(xiàn)心血管事件明顯增加(36例vs11例,P<0.01);Cox比例風(fēng)險模型多因素逐步分析顯示H-FABP濃度增高是ACS患者再發(fā)心血管事件的獨立危險因子(RR=5.430，P<0.01；95%CI2.587-11.398)。結(jié)論H-FABP濃度增高的ACS患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險顯著增加，H-FABP濃度增高可能是ACS患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

心肌脂肪酸結(jié)合蛋白; 急性冠脈綜合征; 預(yù)測

心肌脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein, H-FABP)是一種高度特異性的主要分布在心肌細胞內(nèi)的低分子量可溶性蛋白，在心肌細胞受損時能快速從心肌細胞釋放進入血液[1,2]。目前H-FABP已成為早期診斷急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的生化指標之一[3-5]，但關(guān)于其對ACS患者長期預(yù)后的預(yù)測價值研究還非常有限，國內(nèi)還未見相關(guān)報道。本研究入選172例ACS患者并隨訪1年，探討早期H-FABP濃度與ACS患者再發(fā)心血管事件之間的關(guān)系，有助于我們早期對ACS患者進行危險分層，從而指導(dǎo)臨床診治。

材 料 和 方 法

1研究對象

包括65例ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)、76例不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina, UA)及31例非ST段抬高型心肌梗死(none-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)患者，其中男性136例，女性36例，平均年齡(63.8±9.9)歲。均選自2005年3月至2007年3月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科連續(xù)住院的ACS患者，入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《急性心肌梗死診斷和治療指南》中急性心肌梗死的診斷標準[6]和《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》中不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標準[7]。

本研究已提交浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

2方法

獲得研究對象或其家屬同意后，所有病例均于出現(xiàn)胸痛癥狀6 h內(nèi)采肘靜脈全血5 mL, 3 000 r/min離心5 min分離血漿,貯存于- 20 ℃冰箱以集中測定H-FABP 含量。H-FABP 試劑盒由Hycult Bitechnology提供,嚴格按照其操作流程,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫一步法定量檢測血漿H-FABP含量。

3起始、失效事件設(shè)置

起始事件定義為出現(xiàn)胸痛癥狀6 h內(nèi)住院且符合入選條件并確診為ACS的患者；失效事件定義為ACS患者隨訪1年內(nèi)發(fā)生心臟性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性心力衰竭及反復(fù)心絞痛發(fā)作住院，其余記為截尾。

4統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

1ACS患者一般臨床資料

共有172例ACS患者入選，其中男性136例，女性36例，平均年齡(63.8±9.9)歲，隨訪1年共出現(xiàn)心血管事件47例，與無心血管事件的ACS患者比較，心血管事件組H-FABP濃度顯著增高、年齡較大、Killip分級>1的患者比率及cTnI濃度顯著增高；2組之間性別、ST段抬高、既往吸煙史、糖尿病史、高脂血癥史、高血壓病史、心力衰竭病史及心率無明顯差別,見表1。

表1 有或無心血管事件的ACS患者一般臨床資料的比較

2H-FABP水平對主要心血管事件的影響

以H-FABP中位數(shù)濃度12.5 μg/L為分層標準，H-FABP濃度增高組1年內(nèi)發(fā)生心血管事件風(fēng)險顯著增高,進一步分析反復(fù)發(fā)生心絞痛住院的風(fēng)險也明顯增加，見表2。以H-FABP<12.5 μg/L取值1、>12.5 μg/L取值2，使用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制心血管事件的危險函數(shù)曲線顯示H-FABP>12.5 μg/L組發(fā)生心血管事件風(fēng)險顯著增加，見圖1。

Figure 1. Kaplan-Meier curves showing cumulative incidence of cardiac events through 12-month follow-up stratified by H-FABP levels of >12.5 or <12.5 μg/L.P<0.01, HABP>12.5 μg/L vs HABP<12.5 μg/L.

3H-FABP濃度對ACS患者各階段發(fā)生心血管事件的風(fēng)險

同樣以H-FABP中位數(shù)濃度12.5 μg/L為分層標準，H-FABP濃度增高組30 d、6月及1年內(nèi)發(fā)生心血管事件風(fēng)險均顯著增高；將ACS患者進一步分層為STEMI組及UA/NSTEMI組，在STEMI組中，H-FABP濃度增高組6月及1年內(nèi)發(fā)生心血管事件風(fēng)險顯著增高；在UA/NSTEMI組中，H-FABP濃度增高組30 d、6月及1年內(nèi)發(fā)生心血管事件風(fēng)險均顯著增高,見表3。

表3 H-FABP濃度對ACS分層各階段發(fā)生心血管事件的風(fēng)險

4多因素逐步Cox比例風(fēng)險模型分析1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險

Cox風(fēng)險模型多因素逐步分析顯示在所有ACS患者中，H-FABP濃度增高(>12.5 μg/L)、cTnI濃度增高(>1.5 μg/L)、年齡及Killip分級>1為發(fā)生心血管事件的獨立危險因素。而進一步分析顯示在STEMI及UA/NSTEMI亞組患者中， H-FABP濃度增高(>12.5 μg/L)也均為發(fā)生心血管事件的獨立危險因素,見表4。

表4 多因素Cox模型分析ACS患者1年內(nèi)再發(fā)心血管事件的危險因素

討 論

評價ACS患者病情嚴重程度及預(yù)后的方法通常包括年齡、病史、心電圖、cTnI水平及心功能狀況等，但以cTnI作為生化指標并不準確及敏感，并且cTnI水平升高較慢，不利于我們對ACS患者進行早期評估，這就需要我們尋找更特異、更敏感及更早期的評估指標，現(xiàn)對ACS患者新的危險分層指標的研究已成為一個熱點。H-FABP 是一種小分子量的胞漿蛋白, 富含于心肌細胞內(nèi),具有心肌特異性，與心肌細胞內(nèi)的長鏈脂肪酸相結(jié)合，將其從細胞質(zhì)膜向脂化和氧化部位運輸，從而進入能量代謝體系氧化分解，最終生成三磷酸腺苷，為心肌收縮提供能量[8]，由于心肌細胞對缺血缺氧高度敏感[9,10]，當(dāng)心肌缺血時，需要動員脂肪酸供能，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)H-FABP迅速升高，又由于其分子量小，可快速釋放入血，其血漿濃度在心肌細胞因缺血受損后1.5-3 h 開始升高,6-8 h達峰[1,2]，已有研究表明H-FABP可作為早期診斷ACS的生化指標之一[3-5]。鑒于心肌受損后H-FABP濃度升高迅速，達峰時間早，有可能作為ACS患者嚴重程度及預(yù)后的早期評判指標，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期的診療策略。

目前國外已有少量研究顯示H-FABP與ACS患者預(yù)后相關(guān)，Masaru等[11]基于對急診中心確診的130例ACS患者的回顧性研究表明，H-FABP陽性的患者30 d心血管事件顯著增高，但該研究僅對H-FABP進行了定性檢測，而且隨訪時間較短，其價值需要更多的研究論證。Junnichi等[12]對ACS患者H-FABP濃度進行了定量檢測，并且進行了6個月的隨訪，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)H-FABP濃度增高與ACS患者心臟性死亡及非致命性心肌梗死相關(guān)。同樣，Michelle等[13]研究顯示ACS患者H-FABP濃度增高與其1年內(nèi)的死亡及其主要心血管風(fēng)險密切相關(guān)，Niamh等[14]研究表明H-FABP濃度預(yù)示著ACS患者1年內(nèi)的死亡率。然而Niamh等對H-FABP濃度的測定為患者出現(xiàn)胸痛癥狀后12-24 h，不利于早期對ACS患者進行危險分層，并且大多研究僅對ACS患者的心臟性死亡及非致命性心肌梗死進行了隨訪研究，而對于更多ACS患者而言，長期心血管事件可能更多為心力衰竭及反復(fù)發(fā)作的心絞痛，以上研究沒有提及。

本研究測定ACS患者出現(xiàn)胸痛癥狀6 h內(nèi)H-FABP濃度，并隨訪1年，以心臟性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性心力衰竭及反復(fù)心絞痛發(fā)作住院為終點心血管事件，能夠比較全面地評估早期H-FABP濃度對ACS患者預(yù)后的影響，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期對ACS患者進行危險分層。在本研究中H-FABP濃度增高顯著增加ACS患者30 d、6月及1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，并且無論對STEMI組還是UA/NSTEMI組6月及1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險均顯著增高。COX風(fēng)險模型多因素逐步分析顯示H-FABP、cTnI濃度增高，年齡及Killip分級>1均為發(fā)生心血管事件的獨立危險因素，然而同樣作為心肌損傷表示物，H-FABP較cTnI濃度增高組 1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更高(RR:5.430vs2.518)，并且進一步的分析顯示在STEMI及UA/NSTEMI亞組患者中，僅H-FABP濃度增高及Killip分級>1為發(fā)生心血管事件的獨立危險因素。這表明H-FABP作為心肌損傷的生化指標較cTnI能更全面及準確地預(yù)測心血管事件，而且H-FABP濃度升高及達峰時間均較cTnI早，故可能作為ACS患者早期的危險分層指標。

雖然本研究提示H-FABP濃度增高為ACS患者發(fā)生心血管事件的獨立危險因子，對心血管事件進行細分比較后發(fā)現(xiàn)H-FABP濃度增高ACS患者僅反復(fù)心絞痛發(fā)作住院的風(fēng)險顯著增加，心臟性死亡、非致命性心肌梗死及非致命性心力衰竭事件雖有增加趨勢，但未達到顯著差異，這可能是我們研究的樣本量還不足夠大，心血管事件細分后各相關(guān)事件較少的緣故。因此，可能需要我們進行更大樣本量、多中心的研究來進一步評估H-FABP作為ACS患者預(yù)后獨立預(yù)測因子的價值。

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Prognosticvalueofserumconcentrationofheart-typefattyacid-bindingproteinonacutecoronarysyndromeatearlystage

LIU Hai-bo1, 2, GUO Xiao-fang3, ZHANG Li-mei1, SHI Yu-ping2, XU Geng2, WANG Chun-ming1

(1DepartmentofCardiology,3DepartmentofEndocrinology,YinzhouPeople’sHospital,Ningbo315040,China;2DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China.E-mail:liuhaibo79@eyou.com)

AIM: To investigate the prognostic value of serum concentration of heart-type fatty acid-binding protein(H-FABP) at early stage of acute coronary syndrome(ACS).METHODSThis was a prospective observational study with a follow-up of 12 months. The H-FABP was measured within 6 h after onset of chest pain in 172 consecutive patients hospitalized for ACS. The study endpoints were cardiac events, which were defined as cardiac death, subsequent nonfatal acute myocardial infarction(AMI), nonfatal heart failure and recurrent angina.RESULTSDuring the period of 12-month follow-up, 47 cardiac events, including 6 cardiac deaths, 9 nonfatal AMIs, 11 nonfatal heart failures and 21 recurrent anginas, were observed. The concentrations of H-FABP in the patients with cardiac events were significantly higher than those in the patients without cardiac events(P<0.01). Meanwhile, the cardiac events were more prevalent in increased H-FABP(above the median of 12.5 μg/L) group(36 eventsvs11 events,P<0.01). In a Cox proportional hazards model that adjusted for baseline variables including demographics, clinical characteristics, ST deviation and troponin I, increased H-FABP(above the median of 12.5 μg/L) was independently associated with cardiac events in all patients[relative risk(RR)=5.430,P<0.01;95%CI2.587-11.398].CONCLUSIONElevation of H-FABP is associated with an increased risk of cardiac events in patients presenting across the spectrum of ACS and is independent of other established clinical risk predictors and biomarkers.

Heart-type fatty acid-binding protein; Acute coronary syndrome; Prediction

R543.3+2

A

1000-4718(2011)01-0238-05

2010-08-13

2010-10-27

浙江省醫(yī)學(xué)會臨床科研基金資助項目(No.2009ZYC31)

△通訊作者 Tel：0574-87016961；E-mail: liuhaibo79@eyou.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.02-006

中國病理生理學(xué)會2011年活動計劃表