林驚世

(浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500)

3種核苷類似物治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析

林驚世

(浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500)

目的探討3種核苷類似物治療慢性乙型肝炎的經(jīng)濟(jì)效果。方法將268例患者分成3組，ADV組用阿德福韋酯10 mg，ETV組用恩替卡韋0.5 mg，LdT組用替比夫定600 mg，均為每天1次，療程均為48周。進(jìn)行療效和不良反應(yīng)觀察，應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率方面，ETV組和LdT組好于ADV組(P<0.01)；在HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率方面，3組差異無顯著性(P>0.05)；3組的不良反應(yīng)差異無顯著性(P>0.05)；經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，ADV組、ETV組、LdT組的成本-效果比分別是115.38、156.51、96.98，替比夫定優(yōu)于阿德福韋酯和恩替卡韋。結(jié)論替比夫定組為優(yōu)選方案。

慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

肝炎乙型病毒(hepatitis B virus,HBV)是引起肝臟疾病的最主要原因之一，全球大約有3.5億人是慢性HBV攜帶者，嚴(yán)重的導(dǎo)致肝硬化、原發(fā)性肝癌[1]。全球每年約有100萬人死于與HBV感染有關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。目前,核苷類似物用于治療HBV感染被廣泛采用,其治療的目標(biāo)是持續(xù)抑制HBV復(fù)制,減少HBV突變,延緩疾病進(jìn)展為失代償性肝病或肝癌[3]。本研究就3種核苷類似物在臨床上的使用進(jìn)行成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)，期望能從中找出一種費(fèi)用較低，效果顯著的治療方案，為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選擇2007年10月～2009年10月門診就診的慢性乙型肝炎患者268例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]，血清HBsAg和HBeAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上，HBV-DNA≥1×105copies/ml,血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥2倍正常值上限；排除肝癌、HDV及HCV合并感染、乙醇性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病，有明顯的心、腦、腎疾病和不穩(wěn)定性糖尿病以及妊娠期和哺乳期婦女等。將患者按隨機(jī)化原則分3組，阿德福韋酯(ADV)組90例，男53例，女37例，年齡18～47歲；恩替卡韋(ETV)組91例，男53例，女38例，年齡16～50歲；替比夫定(LdT)組87例，男49例，女38例，年齡19～51歲。入選患者在接受抗病毒治療前均未使用其他抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物，在年齡、性別、病程、肝功能、HBV DNA等情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 ADV組給予阿德福韋酯(葛蘭素史克天津有限公司)10 mg口服，qd；ETV組給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，qd；LdT組給予替比夫定(北京諾華制藥有限公司)600 mg口服，qd。3組患者基礎(chǔ)保肝治療用藥相似，觀察用藥期限48周。

1.3觀察方法 治療前、治療后4周、8周、12周、24周、36周、48周分別作HBV-DNA、HBeAg、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、腎功能等檢測(cè)，并記錄不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者治療48周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答情況：HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率即血清HBV-DNA檢測(cè)不到(PCR法)或較基線下降≥2log10(copies/ml)，或低于檢測(cè)下限[4]，結(jié)合HBeAg陰轉(zhuǎn)和肝功能ALT復(fù)常等指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)療效。

1.5成本的確定 成本是指某一特定方法或藥物治療所消耗的資源價(jià)值用貨幣單位表示，包括直接成本、間接成本和隱性成本。由于本實(shí)驗(yàn)患者均為門診病人，治療的間接成本和隱性成本的計(jì)算具有不確定性，故只計(jì)算直接成本，包括藥品成本、檢查成本，其他成本暫不計(jì)?？紤]到文中的受試對(duì)象的檢查成本(如掛號(hào)費(fèi)、門診診療費(fèi)、檢查費(fèi)等)基本一致，故只計(jì)算藥物的費(fèi)用，由于3組患者的基礎(chǔ)保肝藥基本相似，所以只計(jì)算阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定的費(fèi)用。藥品價(jià)格依照2011年4月浙江省執(zhí)行的藥品零售價(jià)，阿德福韋酯10 mg×14片，每盒267.10元；恩替卡韋0.5 mg×7片，每盒250.80元；替比夫定600 mg×7片，每盒155.60元。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療48周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果見表1。

表1 3組藥物治療慢性乙型肝炎的療效比較

注：χ2=12.99,1)P<0.01；χ2=0.13，2)P>0.05；χ2=2.58，3)P>0.05

由表1可見，ADV組、ETV組和LdT組患者在治療48周時(shí)的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為55.56%、76.92%和77.01%，差異有顯著性(P<0.01)；在HBeAg陰轉(zhuǎn)率和肝功能ALT復(fù)常率方面差異無顯著性(P>0.05)。

2.2藥物不良反應(yīng) 在治療期間，ADV組有4例乏力，1例輕度腹瀉，1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；ETV組有2例乏力，2例惡心，1例腹脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.49%；LdT組有2例頭痛，2例腹脹，1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.75%。因反應(yīng)輕微，未經(jīng)處理，均自行好轉(zhuǎn)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3成本-效果分析 3組的治療成本分別為：CADV=267.10×24=6 410.40；CETV=250.80×48=12 038.40；CLdT=155.60×48=7 468.80；ΔCETV=CETV-CADV=5 628；ΔCLdT=CLdT-CADV=1 058.40；ΔEETV=EETV-EADV=21.36；ΔELdT=ELdT-EADV=21.45。成本-效果分析法是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法之一，其目的在于找出達(dá)到某一治療效果時(shí)，患者所消耗的經(jīng)濟(jì)成本最低的治療方案，即在成本與效果之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。而成本-效果比(C/E)則將二者有機(jī)聯(lián)系起來，它表示單位效果所花費(fèi)的成本，其值越小越好[5]；增長(zhǎng)的成本-效果分析是在一個(gè)方案的基礎(chǔ)上實(shí)施另一個(gè)方案所增加的成本和產(chǎn)生的額外效果進(jìn)行的成本-效果分析(ΔC/ΔE)，比值越小，增加一個(gè)效果單位所需要的追加成本越低，該方案的實(shí)際意義越大[6]。以ADV組為參照，3組的成本-效果分析結(jié)果見表2。

表2 3組藥物治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析

2.4敏感度分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中所研究的變量很難準(zhǔn)確地測(cè)量出來，而且每個(gè)治療方案在不同人群或不同醫(yī)療單位中的費(fèi)用及效果可能不同，很多難以控制的因素對(duì)分析結(jié)果也有影響，所以必須采用某些假設(shè)或估算數(shù)據(jù)[7]?，F(xiàn)假設(shè)其他費(fèi)用不變，藥品費(fèi)用下降5%，作敏感度分析，結(jié)果見表3。

表3 3組藥物治療慢性乙型肝炎的敏感度分析

3 討論

2007年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)均修改了慢性乙肝治療指南[8],指出慢性乙型肝炎治療目標(biāo)：慢性肝炎近期治療目的是持續(xù)抑制病毒復(fù)制，減少肝臟炎癥，改善組織學(xué)和使丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常以減慢疾病進(jìn)程；長(zhǎng)期治療的目的是減少和防止肝臟失代償，肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生存質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間[9]。

阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的核苷類似物藥物,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，阿德福韋酯組、恩替卡韋組、替比夫定組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為55.56%、76.92%、77.01%，差異有顯著性(P<0.01),表明恩替卡韋、替比夫定對(duì)HBV復(fù)制的抑制能力優(yōu)于阿德福韋酯。但在HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率方面，恩替卡韋、替比夫定與阿德福韋酯無明顯差異(P>0.05)。

從成本-效果和成本-效果比分析結(jié)果表明：阿德福韋酯、恩替卡韋的治療成本高于替比夫定。替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體,通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5＇-腺苷競(jìng)爭(zhēng),抑制HBV-DNA多聚酶的活性；通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止,從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時(shí)還能抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成,從而達(dá)到快速、有效地使HBV-DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn),表現(xiàn)為對(duì)乙型肝炎病毒抑制DNA合成的高度選擇性[10]。在保證臨床療效的前提下，應(yīng)體現(xiàn)有限的衛(wèi)生資源發(fā)揮最大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益的經(jīng)濟(jì)學(xué)思想。因此，綜合考慮，替比夫定組治療方案優(yōu)于阿德福韋酯和恩替卡韋組為佳，這樣可更有效地利用有限的醫(yī)療資源，使更多的患者得到經(jīng)濟(jì)有效的治療。

[1] Rehermann B,Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infextion[J]. Nat Rev lmmunol,2005,5(3):215.

[2] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J, 2009,122(1): 3.

[3] Choe WH, Hong SP, Kim BK,etal.Evolution of hepatitis B virus mutation during entecavir rescue therapy in patients with antiviral resistance to lamivudine and adefovir[J].Antivir Ther. 2009, 14(7):985.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2005,13(12)：881.

[5] 陳 潔. 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)[M]. 第3版. 成都：成都科技大學(xué)出版社，2000：97.

[6] 艾偉鵬，方紅成. 三種他汀類藥物治療高脂血癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005,21(10)：1200.

[7] 孔曉東.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué):概念、方法和應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，1994,21(1)：16.

[8] Lok ASF,McMahon BJ. AASLD practice guidelines: Chronic hepatitis B[J]. Hepatology,2007,45(2):507.

[9] Chang TT, Jia JD, Omata M,etal. New therapies for chronic hepatitis B infection[J]. Liver International,2006 26(suppl2):30.

[10] Osborn MK. Safety and efficacy of telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B[J]. Ther Clin Risk Manag,2009,5(10):789.

[修回日期]2011-07-22

Cost-effectivenessanalysisofthreekindsofnucleosideanaloguesforchronichepatitisB

LIN Jing-shi

(Wenling First People′s Hospital of Zhejiang Province, Wenlin 317500, China)

ObjectiveTo investigate economic effects of three kinds of nucleoside analogues in treatment of chronic hepatitis B.Methods268 cases were divided into three groups, ADV group with adefovir dipivoxil 10mg, ETV group with entecavir 0.5 mg, LdT group with telbivudine 600 mg. All the groups were administered once a day with a course of 48 weeks. Efficacy and adverse reactions were observed. Cost-effectiveness analysis was used.ResultsETV group and LdT group were better than ADV group in terms of HBV-DNA negative conversion rate(P<0.01),in HBeAg negative conversion rate and ALT normalization rate, three groups showed no statistically significant differences(P>0.05), The adverse reactions of three groups had no significant difference(P>0.05).The effectiveness ratio of ADV group, ETV group, LdT group was 115.38, 156.51, 96.98 respectively.Telbivudine was superior to adefovir dipivoxil and entecavir in terms of economics.ConclutionTelbivudine group was the optimal solution for chronic hepatitis B.

chronic hepatitis B；adefovir dipivoxil；entecavir；telbivudine；pharmacoeconomics

林驚世(1967-)，本科，副主任藥師.Tel:13605864571,E-mail:worldskysunmoonstar@yahoo.com.cn.

R956

B

1006-0111(2011)06-0475-03

2011-05-29