呂娟麗 ，劉 洋，李 彥，劉振華

(武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039)

·藥物與臨床·

治療心房纖顫和撲動的新藥決奈達隆

呂娟麗 ，劉 洋，李 彥，劉振華

(武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039)

決奈達隆為胺碘酮的類似物，結構中不含碘，減少了碘所致的器官毒性，為新型的抗心律失常藥。2009年7月1日獲FDA批準，用于治療心房纖顫或心房撲動的心臟病患者。本文通過對決奈達隆進行文獻檢索，對其藥理作用、藥動學、臨床評價、藥物相互作用、不良反應等方面進行了綜述。

決奈達隆;心房纖顫;心房撲動;抗心律失常藥

心房纖顫(AF)是一種有著潛在生命威脅的疾病，由于人口老齡化，全球心房纖顫發(fā)病率、死亡率不斷走高，并成為新的公共衛(wèi)生難題。美國的心房纖顫患者人數(shù)達250萬人，歐盟的患者人數(shù)達450萬人[1，2]。房顫患者的主要癥狀為不規(guī)則的心室率，控制心率在癥狀的急性處理和維持治療中占一定地位[3，4]。胺碘酮在控制心率、恢復竇性心律方面作用良好，但其結構中的碘成分相關的靶器官的不良反應限制了其臨床應用，諸如對肺、甲狀腺和肝臟的損害。決奈達隆(dronedarone)，具有具有與胺碘酮類似的電生理特性，但結構中不含碘，因此可以避免碘所引起的嚴重的心臟外的副作用。其結構如圖1，分子式：C31H44N2O5S，相對分子量556.756 5 。通用名： N-[2-Butyl-3-[p-[3-[(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl〗methanesulfonamide (N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]-苯甲酰苯并呋喃-5-基}甲基氨苯磺胺)。

圖1 決奈達隆的化學結構

1 藥動學特點

決奈達隆為苯并呋喃衍生物，化學結構類似胺碘酮，但親脂性降低,半衰期縮短,減少藥物的組織蓄積。決奈達隆血漿半衰期為1～2 d，(而胺碘酮的半衰期為6～8周)?？诜o藥吸收率70～94%，但空腹口服絕對生物利用度為15%，食物的攝入可以促進吸收，特別是脂肪膳食可使該藥的吸收增加3～4.5倍，因此建議該藥餐后服用。血漿蛋白結合率98%，體內分布廣泛，靜脈給藥后，表觀分布容積可達到1 200～1 400 L。一日兩次口服給藥，5～7 d達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。藥物首先在肝臟經細胞色素P450 3A4代謝，其代謝產物SR35021藥效相比決奈達隆降低3～10倍。該藥84%經糞便排泄，少量 6%經尿排泄。體外實驗表明：決奈達隆可以穿透血腦屏障和胎盤屏障，并能在乳汁分泌。

2 藥理作用

2．1心血管作用 決奈達隆為胺碘酮類似物，具有與胺碘酮相似的電生理作用，決奈達隆為多通道的抑制劑，可抑制的K+電流(IKr, Isus, IKAch 和 IKs)Na+電流(INa)，阻滯心肌L型鈣電流(Ica-L)[5，6]；此外，該藥為交感神經抑制劑，同時抑制腎上腺素a和Β受體[7],所以具有Ⅰ-Ⅳ類的抗心律失常作用。通過參與一氧化氮合酶和鳥苷酸環(huán)化酶介導的效應，決奈達隆可有效地擴張豚鼠心臟的冠脈血管[8]。動物實驗表明[9，10]：與胺碘酮等劑量給藥，顯示相似的電生理作用，包括延長心室動作電位(間期)持續(xù)時間，減少房室傳導速率，減慢竇性心律。急性給予決奈達隆能顯著減弱L-型鈣離子通道，延遲心肌細胞鉀電流反應。將高劑量的決奈達隆靜脈給予麻醉狗，決奈達隆顯示了突出的負性肌力作用，在不改變心輸出量的情況下增加了左心室的終點舒張壓。長期口服未見改變左心室的射血分數(shù)或縮短分數(shù)。在人體試驗中，決奈達隆在各種房顫患者的心室率的控制和維持竇性心律方面療效肯定。在血液動力學方面，動物實驗顯示：決奈達隆與胺碘酮具有相似的α受體抑制作用，但對異丙腎上腺素誘導的心動過速，抑制作用比胺碘酮弱[6]。決奈達隆抑制放射配體結合到鼠心室膜的β-腎上腺素受體，抑制作用點在于與Gs蛋白偶聯(lián)，而不在β-腎上腺素受體，決奈達隆[(50, 100 or150 mg/(kg·d)連用14 d)]，β-腎上腺素受體的總數(shù)減少而親和力無改變[11]。

2．2甲狀腺素作用 動物試驗表明：長期用決奈達隆50 和100 mg/(kg·d)， 并不改變血漿中甲狀腺素T3, T4 or rT3的血漿水平，但高劑量決奈達隆使血漿T4水平降低，較低劑量使用無甲狀腺功能減退作用[12]。動物實驗顯示：決奈達隆30 mg/(kg·d)用藥兩周，未改變大鼠血漿中的甲狀腺素和甲狀腺素刺激激素的水平[14]。與胺碘酮相比，決奈達隆不改變正常大鼠的血漿甲狀腺素水平[7]，決奈達隆本身對甲狀腺素α受體的作用很弱，對β受體無作用，但其代謝產物去丁基決奈達隆可抑制甲狀腺素受體，而且對甲狀腺素α-受體的抑制作用強于β-受體[13]，對甲狀腺α-受體的選擇性抑制作用。

3 臨床評價

3.1有效劑量確定[14]最早用于人體的臨床試驗為DAFNE(2003年)，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,旨在測定決奈達隆最合適的劑量,以預防房顫電復律后的復發(fā)。持續(xù)性房顫的270 名患者被隨機分配到決奈達隆低、中、高劑量組 (800 、1 200 、1 600 mg/d) 或安慰劑組,隨訪6個月,觀察房顫患者復律后竇律維持的情況。在決奈達隆低劑量組,房顫復發(fā)的中位時間為60 d ,安慰劑組為5.3 d ,而在中劑量和高劑量組未得出更有益的結果。決奈達隆組有5.8 %～14.8 %的患者自發(fā)轉復為竇律(低、中、高劑量組的發(fā)生率分別為5.8 %、8.2 %和14.8 %) ,安慰劑組為3.1%(P=0.026 1) 。該試驗得出結論,房顫及復律后使用800mg/d決奈達隆有效且安全。

3．2維持竇性節(jié)律[15]在2007年進行的兩個主要著眼于決奈達隆維持竇性律作用的EU2RIDIS 和ADONIS 臨床試驗。兩項試驗都是為期12個月的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。共納入1 237例房顫或房撲患者。隨機分組以2:1 的比例(決奈達隆組828例，安慰劑組409例)接受口服決奈達隆(400 mg ,bid ) 或安慰劑的治療。 患者中50%以上有高血壓、近25%患有冠心病，小于20%有心衰史，大部分患者同時接受抗凝治療、β-阻滯劑但不包括索他洛爾)在這項研究中,決奈達隆組患者從接受治療到房顫復發(fā)的中位時間為116 d ,安慰劑組為53 d(P<0.000 1)。在經過1 年治療后,與安慰劑組相比,決奈達隆治療組的全因入院率或死亡率降低了27 %。該試驗的結果顯示,決奈達隆在維持房顫患者的竇性心律治療中有效,并且可以明顯降低住院率和死亡率。

3．3控制速率[16]2008年進行的臨床試驗ERATO 研究結果顯示：決奈達隆在控制持續(xù)性房顫患者心室率方面有更高的效力 。該研究在9 個歐洲國家的35 個研究中心進行,共174 例持續(xù)性房顫患者在接受標準治療 (即應用β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、洋地黃和其他心率控制藥物) 的基礎上 , 隨機分為接受決奈達隆(n=85) 400 mg, bid;或安慰劑(n=89) ,治療期6 個月。結果顯示與安慰劑治療相比,決奈達隆降低了平均24 h室性心率達11.7 次.min-1(P<0.000 1);在試驗的6個月中, 保持降低心室律的作用。在第14 d時, 與基線最大運動心率相比, 決奈達隆降低了最大運動心室率達24.5 次.min-1(P<0.000 1) , 提示決奈達隆在靜息和癥狀限制性運動中均能有效地控制房顫患者的心室率。

3．4增加中-重度心衰患者死亡率[17]2008年一項多中心的臨床試驗ANDROMEDA卻得出了負面的研究結果。 該研究納入病例627例，均有中到重度(NYHA Ⅱ-Ⅳ)的心衰，隨機分為決奈達隆組(n=310)和安慰劑組(n=317)，決奈達隆組口服決奈達隆400 mg, bid，該實驗進行2個月后因決奈達隆組死亡率高于安慰劑組(8.1% vs 3.8%)而提前終止。死亡原因與以下三個方面相關第一,與決奈達隆組的死亡率主要與心衰加重相關;第二,主要發(fā)生于那些左室收縮功能嚴重減退者;第三,決奈達隆治療組導致了因心衰入院率增加[18]。該實驗結果表明決奈達隆應用于心力衰竭患者,尤其是那些收縮功能異常的患者,可能會增加患者死亡率。

3．5有效與安全性再評價[18,19]在隨后進行的Ⅲ期臨床試驗ATHENA，為一項規(guī)模最大的臨床試驗。共計隨機納入4 628例中-高危房顫患者, 平均年齡>70歲, 采用雙盲、隨機、安慰劑對照的方法比較決奈達隆與安慰劑對房顫患者因心血管疾病住院全因死亡率的影響。平均隨訪21個月, 結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆組因心血管住院的全因死亡率下降24%(P<0.001) ， 心血管死亡率降低29%(P=0.034) ,主要與因心律失常死亡率下降45%(P=0.01) 和首次因心血管住院率下降26%(P<0.001)相關 。在充分接受包括抗血栓治療在內的標準治療的心房顫動或心房撲動患者中,決奈達隆與安慰劑相比可使缺血性或出血性中風的風險降低34% (P=0.027)。兩組治療中出現(xiàn)的包括心臟、神經系統(tǒng)、胃腸道、呼吸系統(tǒng)、內分泌、皮膚)相關的不良反應與安慰劑組相比，沒有顯著差異，但是決奈達隆組心動過緩、QT間期延長、惡心、腹瀉、肌酸酐水平增高的發(fā)生率比安慰劑組高(P<0.001)。決奈達隆組有1例尖端扭轉性室速的報道。該實驗證實了決奈達隆對控制房顫心室率、預防房顫復發(fā)有效性與安全性。與ANDROMEDA研究入選患者不同, ATHENA研究排除了心衰IV級的患者以及心衰急性加重者。

最近完成的一項臨床試驗為短期、隨機、雙盲的研究DIONYSOS，目的是考察決奈達隆在維持AF患者竇性律的有效性與安全性。入組的504例持久性房顫患者隨機分為決奈達隆組(決奈達隆400 mg，bid)，胺碘酮組(600 mg/d負荷劑量28 d后改為每天維持量200 mg)平均隨訪7個月，決奈達隆組電復率后AF的發(fā)生率與與胺碘酮組相比增加(36.5% Vs 24.3%),但是決奈達隆組早期停藥率低于胺碘酮組(26% Vs 34%)。與胺碘酮組相比，決奈達隆組主要安全性事件的發(fā)生率下降了20%(83 Vs 107,P=0.129 1)甲狀腺和神經系統(tǒng)的不良事件均減少。和其他臨床試驗的結果一致，胃腸道的并發(fā)癥為決奈達隆主要的不良反應，發(fā)生率比胺碘酮高(32 Vs 13)，但胃腸道外的不良反應降低比胺碘酮降低39%(61 Vs 99,P=0.002 1),而且心動過緩與QTc間期延長的發(fā)生率減少，沒有尖端扭轉性室速病例報告。該實驗證實了決奈達隆在維持房顫患者竇性律的有效性，且比胺碘酮副反應小。該實驗為決奈達隆成功上市奠定了基礎。

4 劑量

推薦劑量為400 mg,bid,但在不同的年齡、性別、腎功能狀態(tài)時的劑量是否需要調整，目前的臨床試驗結果并沒有一個肯定的回答。有臨床實驗結果顯示：長期服用決奈達隆，老年男性的相比年輕男性血藥濃度增高僅23～33%，但老年女性相對于老年男性卻增高1.5倍[20]。因此對于長期用藥的老年女性患者劑量是否需要調整還需要進一步臨床試驗驗證。腎功能不全患者使用決奈達隆的安全性尚需進行評價。

5 藥物相互作用

決奈達隆在體內首先要經過肝臟CYP3A4酶代謝，因此，CYP3A4酶抑制劑(抗真菌藥和大環(huán)內酯類)可以使其血漿藥物濃度升高25倍。CYP3A4酶中等抑制劑如鈣通道阻滯劑可以使其血漿藥物濃度升高1.5～1.7倍。與此相反，肝藥酶誘導劑利福平，卻使該藥的血漿藥物濃度降低5倍。決奈達隆(400 mg,bid)與辛伐他丁同服，可使后者血藥濃度增高2～4倍，地高辛濃度增高1.7～2.5倍。阻滯劑(1.3～1.6)倍，因此合用時應適當調整上述藥物的劑量，以免引起毒性。但沒有關于華法林和決奈達隆藥物相互作用的報道。決奈達隆同時是CYP2D6酶抑制劑，能引起美托洛爾生物利用度的中度升高[14]。因此將該藥與CYP2D6的底物合用時要謹慎。

6 不良反應

決奈達隆最常見為胃腸道副反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉[16,17.21]，具有劑量相關的毒副反應[21,22]，迄今為止，未見報道其對人體的肺毒性，但在動物實驗中觀察到其對肺的效應，體外實驗顯示，決奈達隆對家兔肺巨噬細胞的損害比胺碘酮嚴重[23]，在臨床試驗中，連續(xù)用藥1年后有報道間質性肺炎的病例[15]。決奈達隆具有甲狀腺功能減退樣效應，可能是由于其對甲狀腺α-受體的選擇性抑制作用。

和其他III類抗心律時常藥物一樣，決奈達隆可引起QTc間期延長。增加了尖端扭轉型室性心動過速的風險。決奈達隆引起的RR、QTc間期的延長呈劑量依賴性，高劑量1 600 mg/d,能引起QTc間期的顯著延長，相比對照組，QTc間期的延長39毫秒(P=0.002 4)。但400 mg,bid，未見顯著的QT或QTc間期延長[14]。ANDROMEDA臨床試驗的結果表明，決奈達龍用于嚴重心衰的病人可能增加死亡率，但胺碘酮在以前的臨床實驗中被證明用于心衰的病人是安全的，被推薦為優(yōu)先選用的[25]。研究表明[26]，決奈達隆能使健康受試者的肌酐清除率降低18%，但不影響GFR，該藥可部分抑制腎臟的陽離子轉運系統(tǒng)腎血流量和電解質交換，因此可引起尿素和肌酐水平的升高，但對腎的生理功能不產生其他影。。

7 小結

決奈達隆治療各種不伴有嚴重AF患者的心室率和維持竇性速率方面安全有效，可以成為替代胺碘酮有效藥物，決奈達隆同時可以降低AF患者甚至是持久AF患者的死亡率，因此有望成為不伴有嚴重心衰的AF患者一線用藥。且中-高危AF病人使用抗凝劑對決奈達隆的使用有益。2009年7月1日，美國食品與藥品管理局(FDA)批準決奈達隆(dronedarone，Multaq)400 mg片劑上市，用于治療心房纖顫或心房撲動的心臟病患者。盡管如此，但對于決奈達隆長期用藥的安全性還需要進一步臨床評價。

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2010-03-04

[修回日期] 2010-03-11

Dronedaroneanewdrugforatrialfibrillationoratrialflutter

LV Juan-li, LIU Yang,Li Yan, Liu Zhen-hua

(General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing ,100039,China)

Dronedarone is analogues as amiodarone, the structure is not iodine, reducing iodine-induced organ toxicity, is one of the new anti-arrhythmia drugs. on July 1, 2009 , It has been approved by FDA for the treatment of atrial fibrillation or atrial flutter in patients with heart disease. In this paper, after a literature search for Dronedarone with key words, the pharmacological , pharmacokinetics, clinical evaluation, drug interactions and adverse reactions of dronedarone are reviewed.

dronedarone, atrial fibrillation, atrial flutter, anti-arrhythmia drugs

呂娟麗(1970-)，女，副主任藥師.Tel：(010)88276793,E-mail:Lv-juanli@163.Com.

R972

B

1006-0111(2011)01-0041-04