陳天朝，趙新紅，康冰亞（.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥制劑國家局三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，鄭州市450000；.河南中醫(yī)學(xué)院，鄭州市 450008）

基于遺傳算法的威布爾溶出曲線參數(shù)估算方法研究Δ

陳天朝1＊，趙新紅2，康冰亞1（1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥制劑國家局三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，鄭州市450000；2.河南中醫(yī)學(xué)院，鄭州市 450008）

目的：利用遺傳算法全局搜索能力的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行威布爾溶出曲線參數(shù)估算。方法：以通脈丸中竹節(jié)香附素A的溶出數(shù)據(jù)為研究載體，利用Matlab軟件中遺傳算法優(yōu)化工具箱實(shí)現(xiàn)威布爾溶出曲線參數(shù)估算，并與非線性最小二乘法估算結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果：遺傳算法與非線性最小二乘法估算的威布爾溶出曲線參數(shù)無顯著性差異（P＞0.05），而遺傳算法估算參數(shù)的校正均方差小于非線性最小二乘法。結(jié)論：遺傳算法適用于威布爾溶出曲線參數(shù)的估算。

遺傳算法；威布爾溶出曲線參數(shù)；非線性最小二乘法

對(duì)溶出數(shù)據(jù)的處理，特別是非線性溶出曲線參數(shù)估算是研究固體制劑溶出度的重要內(nèi)容之一。隨著信息技術(shù)的發(fā)展，各種擬合理論及優(yōu)秀的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件能夠完成這項(xiàng)工作，如林鴻彬[1]借助于遺傳算法全局搜索策略、優(yōu)化時(shí)不依賴于梯度信息以及解決非線性問題的魯棒性的優(yōu)點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的非線性數(shù)據(jù)擬合。本文以筆者研究的通脈丸中竹節(jié)香附素A的溶出數(shù)據(jù)為載體，嘗試借助Matlab軟件中遺傳算法優(yōu)化工具箱（Genetic Algorithm Optimization Toolbox，GAOT）對(duì)威布爾溶出曲線進(jìn)行擬合并估算參數(shù)，旨在豐富溶出曲線擬合處理方法，為藥學(xué)工作者更好地進(jìn)行溶出數(shù)據(jù)處理及分析提供參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器

ZRS-8C型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；E2695型高效液相色譜儀（美國Waters公司）。

1.2 材料

通脈丸（河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥制劑國家局三級(jí)實(shí)驗(yàn)室提供，批號(hào)：101128，規(guī)格：每袋5g，系由兩頭尖等11味中藥制成的蜜丸）。

Matlab R2010a軟件（美國Math Works公司）。

2 方法

2.1 溶出數(shù)據(jù)

通脈丸中竹節(jié)香附素A在不同時(shí)間的累積溶出百分率如表1所示。

表1 竹節(jié)香附素A在不同時(shí)間的累積溶出百分率實(shí)測(cè)值Tab 1 Accumulative dissolution percentage of raddeanin A at different time

2.2 遺傳算法基本原理

遺傳算法（GeneticAlgorithm，GA）是基于達(dá)爾文進(jìn)化論和孟德爾遺傳學(xué)說的一種隨機(jī)搜索算法，通過隨機(jī)產(chǎn)生一群初始解，根據(jù)適者生存的原則，從中選擇出適應(yīng)環(huán)境的個(gè)體進(jìn)行復(fù)制，并經(jīng)過交叉、變異2種基本操作產(chǎn)生新一代更適合環(huán)境的群體，最終收斂獲得最優(yōu)個(gè)體，從而得到問題的最優(yōu)解[2，3]。

筆者首先應(yīng)用Matlab語言編寫目標(biāo)函數(shù)文件Weibull.m，并將文件存放在工作目錄下，程序如下：

2.3 遺傳算法與非線性最小二乘法（Nonlinear Least Squares Method，NLLS法）估算威布爾溶出曲線參數(shù)及比較

2.3.1 遺傳算法。設(shè)定威布爾溶出曲線為f＝1－exp（－b*（t-a）^m）（f為累積溶出百分率，t為溶出時(shí)間，a為溶出時(shí)滯值，b為尺度參數(shù)，m為形狀參數(shù)），首先在Matlab R2010a軟件中的遺傳算法優(yōu)化工具箱中進(jìn)行遺傳算法參數(shù)優(yōu)選[1]，經(jīng)過對(duì)多種參數(shù)進(jìn)行組合試驗(yàn)，最終確定了以下參數(shù)設(shè)置：“Fitting function”窗格中輸入“@Weibull”，“Number of variable”窗格中輸入“3”。在“Lower”與“Upper”窗格中分別輸入威布爾溶出曲線參數(shù)的約束條件：“[000]”與“[0.11.51]”?！癘ptions”項(xiàng)下的“Population Size”窗格設(shè)定為“100”，以輪盤賭選擇法（Roulette）進(jìn)行隨機(jī)選擇，應(yīng)用單點(diǎn)交叉法且交叉概率為0.7進(jìn)行交叉操作，最終以變異概率0.07進(jìn)行變異，其他參數(shù)均為缺省值。

2.3.2 NLLS法。為了評(píng)價(jià)遺傳算法對(duì)威布爾溶出曲線參數(shù)估算的優(yōu)良性，選擇NLLS法進(jìn)行溶出曲線參數(shù)估算，借助Matlab曲線擬合工具箱[4]（Curve Fitting Toolbox，CFT）實(shí)現(xiàn)威布爾溶出曲線參數(shù)估算。

比較2種方法所得威布爾溶出曲線參數(shù)結(jié)果及其校正均方差（Root Mean Square Error of Calibration，RMSEC），并通過與實(shí)測(cè)值比較2種方法的一致性。

3 結(jié)果

3.1 2種方法威布爾溶出曲線參數(shù)估算比較

由于遺傳算法中的初始個(gè)體是在取值域中隨機(jī)產(chǎn)生的，使得每次得到的初值群體并不完全相同，因此按照“2.3.1”項(xiàng)下的方法，重復(fù)操作5次來估算溶出曲線參數(shù)，結(jié)果顯示遺傳算法對(duì)于不同的初始群體均能夠收斂得到最優(yōu)解。通過比較2種方法對(duì)威布爾溶出曲線參數(shù)估算結(jié)果，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)2種擬合方法獲得的3個(gè)溶出曲線參數(shù)均無顯著性差異（P＝0.955＞0.05）。對(duì)2種方法擬合的溶出曲線參數(shù)的RMSEC比較可知，遺傳算法擬合的RMSEC小于NLLS法，表明遺傳算法可以應(yīng)用于溶出曲線參數(shù)擬合。2種方法最終估算結(jié)果見表2。

表2 2種方法威布爾溶出曲線參數(shù)擬合值Tab 2 Fitted Weibull dissolution curve parameters by 2kinds of methods

3.2 2種擬合方法的預(yù)測(cè)效果比較

以表2中2種方法擬合的威布爾溶出曲線參數(shù)為依據(jù)，推算累積溶出百分率；通過對(duì)2種擬合方法預(yù)測(cè)的累積溶出百分率進(jìn)行單因素方差分析，可知2種擬合方法預(yù)測(cè)的累積溶出百分率無顯著性差異（P＝0.979＞0.05），詳見表3。

表3 2種方法估算的累積溶出百分率與實(shí)測(cè)值比較Tab 3 Comparison of accumulative dissolution percentage and measured value by two methods

3.3 2種方法擬合圖譜

將實(shí)測(cè)值與2種方法擬合值繪制散點(diǎn)圖及擬合曲線圖，由擬合效果圖可知2種擬合方法所得結(jié)果均呈現(xiàn)出良好的一致性，詳見圖1。

圖1 2種方法擬合值及實(shí)測(cè)值散點(diǎn)圖Fig 1 Scatter plot of fitted value and measured value by two methods

4 討論

4.1 威布爾溶出曲線參數(shù)約束條件的選擇

在威布爾溶出曲線中，a為位置參數(shù)，在溶出研究中一般為正值或零，正值表示有時(shí)間延遲；m為形狀參數(shù)，其決定了擬合曲線的形狀；b為尺度參數(shù)[5]。由于溶出數(shù)據(jù)中第1次取樣時(shí)間為5min，同時(shí)結(jié)合NLLS法估算的參數(shù)結(jié)果，為了減少遺傳算法的搜索時(shí)間，同時(shí)提高搜索精度以及避免出現(xiàn)擬合結(jié)果不符合實(shí)際情況，最終確定了3個(gè)威布爾溶出曲線參數(shù)的取值范圍。

4.2 遺傳算法與NLLS法比較

NLLS法是從單一初始值來進(jìn)行迭代產(chǎn)生1個(gè)單點(diǎn)，通過梯度變化量來求解最優(yōu)解，存在容易誤入局部最優(yōu)點(diǎn)的不足之處。而遺傳算法是以目標(biāo)函數(shù)為依據(jù)，不依賴于梯度信息，從串集開始全面搜索，且每次迭代產(chǎn)生1個(gè)種群，種群經(jīng)過選擇、交叉、變異等隨機(jī)過程來實(shí)現(xiàn)基因重組和基因突變，最終獲得最優(yōu)解，從而避免出現(xiàn)局部最優(yōu)的不足之處。然而，遺傳算法存在著數(shù)學(xué)理論較深、最初的參數(shù)值的設(shè)置復(fù)雜等不足之處。因此，應(yīng)用遺傳算法進(jìn)行參數(shù)估算時(shí)，需要借助于其他計(jì)算工具獲得初步結(jié)果，再進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，這使得該算法在參數(shù)估算方面受到限制，尤其是無其他計(jì)算工具時(shí)。

4.3 Matlab遺傳算法優(yōu)化工具箱的優(yōu)勢(shì)

Matlab軟件中自帶各種工具箱，如GAOT、CFT、Statistic Toolbox等，這些工具箱將成為各種曲線擬合運(yùn)算以及最終結(jié)果可視化的強(qiáng)有力工具。本文中應(yīng)用的GAOT與CFT相比，兩者最大的區(qū)別在于GAOT是專門為實(shí)現(xiàn)遺傳算法而設(shè)計(jì)的工具箱，僅需要對(duì)工具箱中的若干參數(shù)進(jìn)行選擇與設(shè)置，就完全可以方便地完成各種曲線的擬合以及曲線參數(shù)優(yōu)化；而CFT則是基于NLLS法而設(shè)計(jì)的曲線擬合工具箱，其是借助于NLLS法來實(shí)現(xiàn)數(shù)學(xué)模型的擬合，兩者是基于不同的算法來實(shí)現(xiàn)曲線擬合的。然而，GAOT對(duì)于Matlab軟件初學(xué)者大大降低了編寫復(fù)雜的遺傳算法程序的難度，同時(shí)與CFT估算得到的參數(shù)無顯著性差異（P＝0.955＞0.05）。因此，GAOT可以方便地用于藥物溶出曲線擬合，具有廣泛的實(shí)用性。

遺傳算法不僅可以用于威布爾溶出曲線擬合，對(duì)于其他溶出曲線以及一般非線性模型，僅僅需要選擇適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)函數(shù)，通過對(duì)遺傳算法優(yōu)化工具箱中的若干參數(shù)進(jìn)行選擇即可完成[6]。通過選擇遺傳算法與NLLS法來進(jìn)行威布爾溶出曲線參數(shù)估算，試驗(yàn)擬合結(jié)果表明了采用Matlab軟件中的遺傳算法優(yōu)化工具箱進(jìn)行威布爾溶出曲線參數(shù)具有準(zhǔn)確性高、較快的收斂速度及較高的收斂精度的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)踐證明，遺傳算法可以用于威布爾溶出曲線擬合并估算參數(shù)，其豐富了藥物溶出模型的擬合方法，為藥學(xué)工作者進(jìn)行藥物溶出模型的擬合提供了參考依據(jù)。

[1] 林鴻彬.基于遺傳算法的數(shù)據(jù)擬合在MATLAB環(huán)境中的實(shí)現(xiàn)[J].湖南農(nóng)機(jī)，2010，37（3）：92.

[2] 張善文，劉建度，韓小斌.基于遺傳算法的一種數(shù)據(jù)擬合方法[J].空軍工程大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2007，8（1）：66.

[3] 周正武，丁同梅，田毅紅，等.Matlab遺傳算法優(yōu)化工具箱（GAOT）的研究與應(yīng)用[J].機(jī)械研究與應(yīng)用，2006，19（6）：69.

[4] 曹俊涵，郭曉波.用MATLAB曲線擬合工具箱計(jì)算藥物溶出度 Weibull分布參數(shù)[J].藥學(xué)進(jìn)展，2006，30（12）：556.

[5] 黃 獻(xiàn)，劉裕恒.用SPSS擬合藥物溶出度Weibull參數(shù)[J].中國藥房，2006，17（14）：1080.

[6] 蔡 鈞.基于遺傳算法的測(cè)量數(shù)據(jù)擬合[J].揚(yáng)州大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，5（4）：59.

Estimation of Weibull Dissolution Curve Parameters Based on Genetic Algorithm

CHEN Tian-chao，KANG Bing-ya（The Three Level Laboratory of State Administration of TCM Preparation，The First Affiliated Hospital of Henan College of TCM，Zhengzhou 450000，China）
ZHAO Xin-hong（Henan College of TCM，Zhengzhou 450008，China）

OBJECTIVE：To estimate the Weibull dissolution curve parameters on the basis of the superiority of Genetic Algorithm，that is of strong searching ability.METHODS：According to the dissolution data of raddeanin A in Tongmai pill，Genetic Algorithm Optimization Toolbox of Matlab software was used to estimate the Weibull curve parameters，and also compared with the Nonlinear Least Squares Method.RESULTS：There was no significant difference of Weibull dissolution curve parameters between Genetic Algorithm and Nonlinear Least Squares Method（P＞0.05），but the root mean square error of calibration of Genetic Algorithm was smaller than that of Nonlinear Least Squares Method.CONCLUSION：Genetic Algorithm is suitable to estimate the Weibull dissolution curve parameters.

Genetic Algorithm；Weibull dissolution curve parameters；Nonlinear Least Squares Method

R9-39

A

1001-0408（2011）41-3857-03

Δ河南省教育廳2009年度自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2009A36003）；河南省2010年科技發(fā)展計(jì)劃（102102310185）

＊主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：中藥劑型。電話：0371-66245342。E-mail：ctc661111@163.com

2011-07-14

2011-08-16）