文|王震元

幻想:發(fā)明磺胺藥物的“催化劑

文|王震元

翻看科學(xué)發(fā)明史可以發(fā)現(xiàn)，不少科學(xué)成果都是在異想天開(kāi)或不經(jīng)意中發(fā)生和發(fā)明的。如同文章標(biāo)題所說(shuō)：幻想是發(fā)明磺胺藥物的“催化劑”。本文將妙趣橫生地向你述說(shuō)科學(xué)家發(fā)明的故事——

19世紀(jì)末，由于巴斯德對(duì)細(xì)菌研究的重大發(fā)現(xiàn)，以及外科滅菌術(shù)和免疫療法的誕生，人類在與疾病斗爭(zhēng)的征途上獲得了輝煌的成果。但進(jìn)入20世紀(jì)后，醫(yī)生們?nèi)耘f面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。這是因?yàn)?，許多傳染性疾病既不像肺結(jié)核那樣有專門(mén)疫苗可以接種預(yù)防，更不像白喉那樣只需注射特殊的抗毒血清就能治愈。

于是，一個(gè)叫歐立希的猶太生物化學(xué)家大膽地設(shè)想：要運(yùn)用一種“子彈”去射殺侵入人體的致病微生物而又不傷害人體組織?？蛇@種“子彈”又在哪里呢？無(wú)怪乎當(dāng)時(shí)的科學(xué)界都把歐立希稱為“幻想家”了。

尋找“子彈”的艱辛之旅

歐立希本人對(duì)此當(dāng)

他認(rèn)為，他的這種的。他曾經(jīng)是著名細(xì)菌的“細(xì)菌著色法”有著很深刻的印象。他想，既然染料在玻璃片上能滲入細(xì)菌，使它著色而死亡，那么借用染料的力量完全有可能殺死侵入小白鼠體內(nèi)的錐蟲(chóng)。

歐立希之所以將錐蟲(chóng)作為首選的“子彈”射殺對(duì)象，是因?yàn)樗捏w積比細(xì)菌大，在顯微鏡下容易被發(fā)現(xiàn)，更重要的是它具備典型性：當(dāng)它被注射進(jìn)小白鼠的血管里后，會(huì)不停地繁殖，最后使小白鼠死亡。

之后，他請(qǐng)了一位叫秦佐八郎的日本助手，每天清晨都往小白鼠的血管里注入一滴含有錐蟲(chóng)的血液，然后再把染料注射進(jìn)去?？墒?，一批、兩批、三批……成千只小白鼠全部用上了，沒(méi)有哪種染料能夠挽救這些小家伙的生命。解剖結(jié)果表明，在死去的小白鼠血液里，仍然有大量繁殖的錐蟲(chóng)。

不知經(jīng)過(guò)多少個(gè)不眠之夜，一天早晨，頭發(fā)蓬松的歐立希來(lái)到實(shí)驗(yàn)室。他吩咐秦佐八郎“：在染料里加入一點(diǎn)硫化物，這樣可以增加染料的溶解度，或許能夠殺死錐蟲(chóng)吧?！?/p>

助手照辦后，歐立希反復(fù)地從小白鼠的尾巴上抽血放在顯微鏡下檢測(cè)，意想不到的事情發(fā)生了：血液里的錐蟲(chóng)變得越來(lái)越少，最后竟被消滅光了。遺憾的是，小白鼠也與錐蟲(chóng)“同歸于盡”。

然而，這種現(xiàn)象卻給歐立希以深刻的啟迪：只要改變?nèi)玖戏肿拥哪撤N結(jié)構(gòu)，小白鼠體內(nèi)的錐蟲(chóng)是可以消滅的?，F(xiàn)在的關(guān)鍵是“更上一層樓”——如果這種染料并不傷害小白鼠，那么他的“幻想”就將轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。

“606”問(wèn)世

1907年歐立希在深入研究的同時(shí)，突然在一本化學(xué)刊物上讀到一篇論文，內(nèi)有“在非洲流行一種可怕的昏睡病，查明病原體就是錐蟲(chóng)”一句，后來(lái)論文作者運(yùn)用一種名叫“阿托西”的化學(xué)藥品對(duì)患者進(jìn)行治療，結(jié)果病人的命雖保住了，但也產(chǎn)生了雙目失明的嚴(yán)重副作用。因?yàn)椤鞍⑼形鳌笔且环N含砷的毒藥，會(huì)傷害人體的視神經(jīng)。

由此，歐立希很自然地產(chǎn)生了聯(lián)想：“阿托西”的治療對(duì)象直接是人，從“阿托西”著手改變物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，比起含硫的染料來(lái)明顯是條“捷徑”。于是，他按照新的思路開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

考慮到工作量的巨大，實(shí)驗(yàn)室里除日本人外，還增加了德國(guó)人。實(shí)驗(yàn)的對(duì)象仍舊是小白鼠。一次、兩次、三次……在整整兩年時(shí)間里，改變“阿托西”分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)進(jìn)行到第605種了，結(jié)果小白鼠不是與錐蟲(chóng)一起死亡，就是在錐蟲(chóng)的大量繁殖下喪生。

但是，這并未動(dòng)搖歐立希的堅(jiān)定信念。

終于在制取第606編號(hào)的藥劑時(shí)，蒸發(fā)器中析出一小撮淡黃色的結(jié)晶粉末，歐立希立即用水稀釋后注射進(jìn)小白鼠體內(nèi)，奇跡出現(xiàn)了：小白鼠血液中的錐蟲(chóng)不但被徹底消滅，而且沒(méi)出現(xiàn)任何副作用，小白鼠完全康復(fù)。

實(shí)驗(yàn)室頓時(shí)沸騰起來(lái)。

緊接著，人體注射也達(dá)到預(yù)期的效果。但是，因錐蟲(chóng)而患昏睡病的人終究不多。相反，當(dāng)時(shí)世界各地廣泛流行梅毒，而梅毒的病原體是梅毒螺旋體，為介于錐蟲(chóng)與細(xì)菌之間的一種微生物。

那么，“606”究竟能否消滅螺旋體呢？

1909年整個(gè)炎熱的夏天，歐立希一直投入在這新的緊張戰(zhàn)斗中。他用兔子做實(shí)驗(yàn)：在一只兔子的睪丸上注入一點(diǎn)從病人瘡痂里取出來(lái)的膿液，然后注射一針“606”。第二天，這種梅毒形成的難以愈合的瘡口竟出人意料地開(kāi)始結(jié)疤，慢慢地，兔子血液里再也找不到螺旋體了。不到一個(gè)月，兔子就完全康復(fù)。

在兔子身上試驗(yàn)成功了，但“606”能否用來(lái)治療人體的梅毒，歐立希開(kāi)始并沒(méi)把握。其所用劑量比治療昏睡病的劑量要大得多，會(huì)不會(huì)也使病人雙目失明呢？

他先在兔子身上不斷地加大劑量，得到安全可靠的結(jié)論后，才在好友阿爾塔醫(yī)生的支持下，為一位已告絕望的嚴(yán)重梅毒病人進(jìn)行了“606”治療。結(jié)果不但病治好了，而且病人的視力毫無(wú)損害。

1910年底，歐立希應(yīng)邀出席柯納堡科學(xué)大會(huì)時(shí)，受到與會(huì)者長(zhǎng)時(shí)間的熱烈鼓掌，并正式宣告：“606”是全世界梅毒患者的福音。

杜馬克青史流芳

“606”的巨大成功，使醫(yī)生特別是藥物化學(xué)家們受到莫大的鼓舞。他們紛紛參照歐立希的方法，從其他有毒物質(zhì)例如汞的化合物中尋找對(duì)付比螺旋體更小的微生物——病菌的藥物。但是20多年過(guò)去了，依然一事無(wú)成。

直到20世紀(jì)30年代初，一位名叫杜馬克的青年學(xué)者“捷足先登”，才有了重大的突破。杜馬克總結(jié)了前人失敗的經(jīng)驗(yàn)后認(rèn)為，病菌不同于螺旋體，應(yīng)該改變思路，繼續(xù)沿著歐立希早年開(kāi)拓的征途努力探索。

他選擇了一種許多傳染病的共同病源——鏈球菌作為攻擊對(duì)象。“子彈”當(dāng)然是多種染料。在經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次失敗后，杜馬克終于找到了一種叫作“百浪多息”的紅色素，注射進(jìn)受到鏈球菌感染的小白鼠后，小白鼠竟奇跡般地存活下來(lái)。但杜馬克并不感到滿足。

作為一位化學(xué)家，他熟練地在實(shí)驗(yàn)室中把這種紅色素溶液，一會(huì)兒加進(jìn)硫酸，一會(huì)兒又與氫氧化鈉發(fā)生反應(yīng)，最后得到一種純白色的粉末，它的殺菌效力要比紅色素強(qiáng)得多。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，杜馬克把這種白色粉末命名為“磺胺”，在小白鼠、兔子、狗等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都獲得了成功。

為了造福人類，他還不惜將心愛(ài)的小女兒作為試驗(yàn)對(duì)象。

一天，小女兒愛(ài)莉莎的手指不小心被刺傷。到了晚上她不僅手指腫脹，而且發(fā)起高燒。雖然請(qǐng)來(lái)了最有名的醫(yī)生，病情卻繼續(xù)惡化?！皞谏系逆溓蚓M(jìn)入了病人的血液，恐怕……”醫(yī)生搖了搖頭。

“不！”杜馬克望著醫(yī)生憂郁的臉色，果斷地決定用兩小瓶磺胺溶液注射在女兒身上。第二天，當(dāng)曙光來(lái)臨時(shí)，戲劇性的變化發(fā)生了：愛(ài)莉莎開(kāi)始退燒，不久體溫就完全恢復(fù)正常。這是磺胺在人體身上戰(zhàn)勝鏈球菌的第一曲凱歌！

1935年，杜馬克正式將磺胺的發(fā)明公之于世。捷報(bào)不斷傳來(lái)：倫敦一家醫(yī)院使用這種新藥后，大大降低了病人血液中毒的死亡率，特別是大西洋彼岸美國(guó)總統(tǒng)的兒子富蘭克林·羅斯福，也由于使用了磺胺才從死亡的邊緣被搶救了回來(lái)。但是有一個(gè)問(wèn)題使杜馬克本人開(kāi)始也難以解釋，那就是磺胺只有在人體內(nèi)才能殺滅鏈球菌，單獨(dú)放在試管中卻并無(wú)這種功能。

后來(lái)一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，有一位科學(xué)家將一種對(duì)氨基苯甲酸混入磺胺中后磺胺的療效迅速明顯下降，這才揭開(kāi)其中之謎。原來(lái)病菌在繁殖過(guò)程中必須利用對(duì)氨基苯甲酸制造葉酸為養(yǎng)料，而磺胺與對(duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)極為相似，進(jìn)入人體后病菌一時(shí)難以識(shí)別，于是它們“魚(yú)目混珠”——磺胺就進(jìn)入病菌體內(nèi)抑制它的繁殖，直至萎縮、滅亡。

不久，化學(xué)家們又根據(jù)不同的抗菌需要，將一個(gè)個(gè)不同的“基團(tuán)”取代磺胺結(jié)構(gòu)中的氫原子，形成一個(gè)由“磺胺吡啶”、“磺胺噻啶”、“磺胺嘧啶”等組成的磺胺藥物“大家族”，為人類的健康帶來(lái)了福音。

1939年，杜馬克榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

可是，由于希特勒的阻撓，杜馬克在多年以后才有機(jī)會(huì)去瑞典參加為他舉行的隆重授獎(jiǎng)儀式。杜馬克這位開(kāi)拓化學(xué)藥物治療法新時(shí)代的奠基人，將永載史冊(cè)。