張石革(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035)

1 有關(guān)整合素與整合素受體

整合素(integrin)廣泛分布于有核細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，屬于黏附分子中的一個(gè)大家族，能與其他細(xì)胞黏附分子相互作用，也是細(xì)胞外基質(zhì)的主要受體，主要介導(dǎo)細(xì)胞的黏附。其作為重要的信號(hào)分子通過獨(dú)特的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路雙向傳導(dǎo)跨膜信號(hào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞多種的功能，諸如生長(zhǎng)發(fā)育、組織修復(fù)、創(chuàng)傷愈合、血栓形成等。而整合素的表達(dá)和功能異常也與多種病生理改變密切相關(guān)，如心腦血管疾病、血液疾病、炎性疾病和惡性腫瘤等。

1.1 整合素受體

血小板膜表面上的整合素由α、β兩條支鏈以非共價(jià)的方式組合而成的異源二聚體，而受體主要由一個(gè)較大的膜外區(qū)、跨膜區(qū)和較短小的胞內(nèi)區(qū)所組成，α和β亞單位的胞膜外區(qū)域共同構(gòu)成整合素受體分子的配體結(jié)合部位。不同的整合素均有相應(yīng)的配體，不同狀態(tài)的配體與其他配體的親和力也會(huì)有明顯變化，當(dāng)處于靜息狀態(tài)時(shí)，整合素的胞外區(qū)表現(xiàn)低親和力和折疊型構(gòu)象，球狀的頭區(qū)處于關(guān)閉狀態(tài)，不能與其他相應(yīng)配體結(jié)合;當(dāng)血小板被各種激活劑(環(huán)氧酶、二磷酸腺苷酶、凝血酶、磷酸二脂酶、腎上腺素等)作用于血小板膜的非整合素受體(P2Y、PAR-1)時(shí)，經(jīng)insude-out信號(hào)通路活化整合素受體，使其跨膜區(qū)分離，胞外區(qū)構(gòu)象快速的轉(zhuǎn)變?yōu)樯煺剐停^區(qū)打開，與其他的配體親和力極大增加，而當(dāng)胞外區(qū)與相應(yīng)配體結(jié)合后，可穩(wěn)定其高親和性構(gòu)象，暴露出配體誘導(dǎo)的結(jié)合點(diǎn)，引起整合素在血小板表現(xiàn)聚集，觸發(fā)血小板發(fā)生一系列的活化、黏附、聚集和釋放等反應(yīng)。而上述變化均會(huì)導(dǎo)致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成過程中均占有重要的地位。血小板聚集最終都須通過整合素受體才能使相鄰的血小板經(jīng)配體連接，因此，整合素受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。

血小板膜上的整合素受體具有多態(tài)性，分為 αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、、αvβ3等亞型，依賴于血小板整合素構(gòu)象變化細(xì)胞信號(hào)雙向跨膜傳遞，對(duì)血小板的活化、黏附、積聚、釋放過程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。其中，αⅡbβ3即血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑(blod platelet glocoprotein GPⅡb/Ⅲa receptor)為最重要整合素受體，與血小板聚集、血栓形成的機(jī)制密切相關(guān)［1］。

1.2 整合素受體阻斷劑的進(jìn)展

鑒于整合素與血小板激活過程的關(guān)系，作為抗血小板的新靶標(biāo)，血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受體阻斷劑(blod platelet glocoprotein αⅡbβ3receptor inhibitor)抑制纖維蛋白原與血小板膜表面整合素αⅡbβ3受體的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制αⅡbβ3受體活化和配體結(jié)合而發(fā)揮作用，占據(jù)其結(jié)合位點(diǎn)，阻止與纖維蛋白結(jié)合，阻礙血小板相互結(jié)合并聚集成團(tuán)，阻斷血小板聚集最后共同通路［2］，抑制多種血小板激活劑或途徑所引起的血小板聚集，用于各種血栓性疾病包括不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina)、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、腦卒中(stroke)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy)、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療［3］。目前臨床上應(yīng)用的血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受體阻斷劑可分為3類:(1)特異性結(jié)合于整合素活化后暴露的LIBS抗原決定簇的單克隆重組鼠-人嵌和抗體片段如阿昔單抗，其呈量效依賴地封閉αⅡbβ3受體。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如應(yīng)用阿昔單抗阻斷80%的受體位點(diǎn)，幾乎完全消除血小板的聚集反應(yīng)，而出血時(shí)間僅輕度延長(zhǎng)，但如阻斷受體位點(diǎn)的90% ，則出血時(shí)間可延長(zhǎng)至15～30 min。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，阿昔單抗抑制血小板聚集作用明顯，但不影響損傷內(nèi)皮表面血小板單層的形成。但阿昔單抗具有潛在免疫原性、藥物作用不可逆性、單克隆抗體昂貴價(jià)格，因此，又合成了分子化合物;(2)模擬RGD序列三肽的小分子，非肽類抑制劑有替羅非班、拉米非班;(3)合成環(huán)形7肽的肽類抑制劑如埃替非班，其用賴氨酸殘基替代了RGD序列上的精氨酸殘基。與阿昔單抗不同，但(2)和(3)類小分子藥物只特異地作用于αⅡbβ3受體，而不與其他整合素受體結(jié)合。由于相對(duì)分子質(zhì)量小，這些藥物不易象阿昔單抗那樣誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。雖對(duì)αⅡbβ3受體有高親和力，但不如阿昔單抗強(qiáng)，一旦停用迅速由循環(huán)中消失，因此生物效應(yīng)短暫，一旦停藥，其抑制血小板聚集的作用在4 h內(nèi)就迅速消失。其上市概況見表1。

表1 血小板膜表面整合素αⅡbβ3受體阻斷劑上市概況Tab1 The general situation of the inhibitor of Blod Platelet Glocoprotein GPIIb/IIIa Receptor Inhibitor

2 整合素受體阻斷劑的臨床評(píng)價(jià)

血小板之間的結(jié)合是鈣依賴性纖維蛋白原的橋聯(lián)過程，即纖維蛋白原分子的兩端各與一血小板表面的αⅡbβ3受體結(jié)合，此為血小板激活反應(yīng)的最后一步，從而將血小板連接。當(dāng)血小板受到凝血酶、環(huán)氧酶、膠原、二磷酸腺苷酶和腎上腺素等激活物刺激而活化時(shí)，血小板膜αⅡbβ3受體改變其構(gòu)型與纖維蛋白原二聚體的一端結(jié)合。αⅡbβ3受體占據(jù)二聚體的一端后，即成為血小板聚集的基礎(chǔ)，因此，αⅡbβ3受體是血小板聚集的最后共同途徑。血小板通過其膜糖蛋白上的αⅡbβ3受體和膠原組織相結(jié)合，形成血小板黏附，血小板黏膜附后，在一些刺激因素的作用下使血小板糖蛋白上原來掩蓋的αⅡbβ3受體暴露，與纖維蛋白結(jié)合。鑒于一個(gè)分子的纖維蛋白可與數(shù)個(gè)血小板相結(jié)合，而一個(gè)血小板也可與多個(gè)纖維蛋白原相結(jié)合，從而使血小板通過與纖維蛋白“橋聯(lián)”作用黏聚成團(tuán)，促使血小板聚集。

2.1 整合素受體阻斷劑的作用評(píng)價(jià)

國(guó)外報(bào)道，114例高危非ST段抬高心梗(NSTE-ACS)行PCI者，分別給予阿昔單抗 0.25 mg·kg－1靜脈注射，隨后0.125 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 12 h;依非巴肽 180 μg·kg－1靜脈注射10 min，后以 2 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 24 h;替羅非班25 μg·kg－1靜脈注射，后以0.15 μg·kg－1·min－1靜脈滴注18 h，后實(shí)施PCI，結(jié)果血小板水平抑制率分別達(dá)86.9%、92.6%和95.5%［4］。

在120例接受PCI者中分別口服氯吡格雷300 mg·d－1或600 mg·d－1，并加用或不加用埃替非班，即抑制血小板反應(yīng)性研究。采用5μmmol·L－1AD誘導(dǎo)的血小板聚集變化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在PCI后3、8 h和18～24 h加用埃替非班比單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷600 mg·d－1對(duì)血小板抑制作用增加2倍和2倍以上，可產(chǎn)生更強(qiáng)的血小板抑制作用和較低程度的心肌壞死［5］。

直接PCI時(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用埃替非班是安全的，幾無不良事件發(fā)生，且術(shù)后正常心肌灌注率相對(duì)較高。另一研究證實(shí):對(duì)高危NSTE-ACS行PCI者早期應(yīng)用替羅非班可逆轉(zhuǎn)心血管不良事件和減弱心肌損傷［6］。

另140例持續(xù)ACS、NSTE-ACS和非ST段抬高M(jìn)I者早期實(shí)施 PCI，給予替羅非班25 μμg·kg－1，后以0.15 μg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注18 h;另162例為對(duì)照組應(yīng)用阿昔單抗，觀察終點(diǎn)時(shí)間為用藥后30 d，主要指標(biāo)為心血管不良事件和出血。結(jié)果治療組實(shí)施PCI時(shí)間明顯縮短(3.94和4.54 h，P=0.26)，血凝塊溶解，2組發(fā)生心血管不良事件率為6%和8.6%(OR=1.37，95%CI=0.58～3.29，P=0.52)，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重出血病例，在不穩(wěn)定型心絞痛高危者立即PCI應(yīng)用高劑量的替羅非班是有益的［7］。

2.2 整合素受體阻斷劑的療效評(píng)價(jià)

ACS為發(fā)達(dá)國(guó)家的主要致死的病因，對(duì)經(jīng)負(fù)荷試驗(yàn)顯示心肌持續(xù)缺血者可實(shí)施PCI，廣泛應(yīng)用αⅡbβ3受體阻斷劑及使施PCI，使有創(chuàng)干預(yù)產(chǎn)生顯著療效。在早期應(yīng)用αⅡbβ3受體阻斷劑治療NSTE-ACS者效果確切，尤其對(duì)合并糖尿病者療效更佳［8］。同時(shí)在各種抗栓治療中是最為經(jīng)濟(jì)有效的［9］。此外，尚可用于 AMI、不穩(wěn)定型心絞痛、PCI、心肌缺血性發(fā)作［10，11］。國(guó)外報(bào)道，10 948例最近24 h感覺胸痛及心電圖顯示ST段非正常者，試驗(yàn)組靜脈注射埃替非班 1 次 180 μg·kg－1，繼以2 μg·kg－1·min－1靜脈注射 72 h，對(duì)照組應(yīng)用安慰劑，96 h 觀察到試驗(yàn)組AMI發(fā)病率為14.2%，安慰劑組死亡或AMI發(fā)病率為15.7%，埃替非班可明顯降低不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波AMI者的死亡和或非致命性AMI的短期危險(xiǎn)。一項(xiàng)涉及9 461例患者的有關(guān)埃替非班治療不穩(wěn)定型心絞痛或無Q波AMI的研究顯示，在30 d內(nèi)，埃替非班可顯著降低AMI的發(fā)生率和 AMI面積［12］。

4 010例PCI患者應(yīng)用埃替非班或安慰劑預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重不良事件(死亡、心肌梗死及緊急血管重建術(shù))的研究顯示，PCI術(shù)后30 d內(nèi)，經(jīng)埃替非班0.75 μg·kg－1·min－1、0.5 μg·kg－1·min－1或安慰劑治療者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9.9%、9.2%、11.4%。另一項(xiàng)2 141例ACS者于72 h內(nèi)進(jìn)行PCI者的研究發(fā)現(xiàn)，30 d內(nèi)再次血管重建術(shù)、AMI或死亡者，治療組為10.3%，安慰劑組為12.2%。

2 022例NSTE-ACS行PCI者(平均年齡66歲)隨機(jī)分為阿昔單抗或安慰劑組，其中1 012例以阿昔單抗0.25 μg·kg－1靜脈注射，后以 0.125 μg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注 12 h，并聯(lián)合肝素 70 U·kg－1;另 1 010例應(yīng)用安慰劑聯(lián)合肝素140 U·kg－1。所有患者于給藥后至少2 h分別接受氯吡格雷600 mg和阿司匹林500 mg負(fù)荷量，繼之75 mg·d－1維持。于30 d觀察主要終點(diǎn)指標(biāo)，如死亡、AMI、血管阻塞等心血管事件，次要終點(diǎn)為出血和住院率。結(jié)果阿昔單抗組主要終點(diǎn)指標(biāo)危險(xiǎn)降低25%(RR 為0.75，95%CI=0.58～0.97，P=0.03)。2組不良事件發(fā)生率分別為13.1%和18.3%［13］。

另一項(xiàng)研究入選 NSTE-ACS者1 915例，分為肝素組、替羅非班聯(lián)合肝素組，連續(xù)治療3 d，同時(shí)接受阿司匹林，約90%患者行冠狀動(dòng)脈造影。以病程7 d死亡、非致死性AMI或頑固性心肌缺血為觀察終點(diǎn)。結(jié)果替羅非班聯(lián)合肝素組在上述事件中發(fā)生率較單一肝素組明顯降低，分別為12.9%和17.9%。類似的研究在3 541例高危NSTE-ACS行PCI者中重現(xiàn)，早期分別應(yīng)用阿昔單抗(729例)或埃替非班(2 812例)，結(jié)果兩組住院死亡率分別為4.1%和3.5%，AMI再發(fā)率為0.8%和0.42%(P=0.42)，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)生率為0.7%和0.6%(P=0.80)，在需要輸血的統(tǒng)計(jì)上幾無差異，分別為12.4%和11.7%，出血發(fā)生率為4.8%和2.8%［14］。

國(guó)外大量文獻(xiàn)對(duì)NSTE-ACS行PCI者應(yīng)用αⅡbβ3受體阻斷劑進(jìn)行早期抗栓治療，可顯著降低血栓所致的遠(yuǎn)端血管栓塞與冠脈灌注受損、AMI等心血不良管事件，同類報(bào)道可見諸于ROSAI-2、INTERACT、ESPRIT、PROTECT-TIMI-30 等研究，均證實(shí)上述效果［15-20］。

3項(xiàng)多中心、對(duì)照研究總計(jì)納入7 288例ACS患者，于研究期間均接受阿司匹林。入選第1項(xiàng)研究的3 232例發(fā)病24 h以內(nèi)的非Q波心肌梗死(NQWMl)患者，隨機(jī)分為治療組和肝素對(duì)照組，以AMI后的死亡率和難治性缺血事件發(fā)生率為指標(biāo)，觀察48 h。結(jié)果替羅非班與肝素對(duì)照組相比，治療組終點(diǎn)事件減少33%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。第2項(xiàng)研究中，1 915例發(fā)病12 h內(nèi)的NQWMI患者人選，隨機(jī)接受替羅非班、替羅非班聯(lián)合肝素或單用肝素，考察指標(biāo)同上，結(jié)果死亡率與單用肝素相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合用藥組與單用肝素組相比，7 d內(nèi)終點(diǎn)事件下降32%，半年內(nèi)AMI發(fā)生率下降47%，缺血事件減少30%。在第3項(xiàng)研究中，2 141例ACS行PCI者，以替羅非班聯(lián)合肝素為治療組和單用肝素為對(duì)照組，以死亡率、AMI發(fā)生率和1個(gè)月內(nèi)需再次行血管成形術(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果治療組于第2 d終點(diǎn)事件減少38%，AMI事件下降39%，在第7 d時(shí)，終點(diǎn)事件減少27%，心梗事件下降32%;1個(gè)月內(nèi)需進(jìn)行血管成形術(shù)者減少39%，兩組比較有顯著差異。上述研究結(jié)果證實(shí):替羅非班可顯著減少心血管并發(fā)癥等不良事件和AMI及死亡等不可逆事件的發(fā)生，降低難治性心絞痛和需反復(fù)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)等的心血管病變［21］。

3 血小板膜糖蛋白整合素受體阻斷劑的合理應(yīng)用

(1)PCI術(shù)是重建冠狀動(dòng)脈灌注的最有效治療措施。但對(duì)血栓負(fù)荷較重的冠狀動(dòng)脈性介入操作必然會(huì)增加血栓脫落和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的可能性，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流或組織水平灌注不能恢復(fù)，造成無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象。整合素受體阻斷劑應(yīng)用時(shí)間越早越好，在PCI前應(yīng)用替羅非班等，可使患者進(jìn)入導(dǎo)管室病情更加穩(wěn)定，防止血小板血栓的形成和繼發(fā)遠(yuǎn)端栓塞，有助于真正恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織灌注。術(shù)前早期用藥使TIMI前向血流達(dá)到3級(jí)的比例明顯高于晚期用藥［22］，血管灌注更好，PCI后IRA最終獲得更好的TIMI3級(jí)血流。

(2)整合素受體阻斷劑對(duì)有活動(dòng)性出血、出血傾向者及有出血危險(xiǎn)性患者禁用;對(duì)急性心肌炎、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈病、血小板減少癥者禁用;對(duì)過敏者禁用;妊娠及哺乳期婦女、低血壓、腎衰竭或嚴(yán)重高血壓者慎用。

(3)由于創(chuàng)傷、外傷、外科手術(shù)或其他病理情況而致的出血危險(xiǎn)性增加，血小板膜糖蛋白整合素受體阻斷劑對(duì)上述患者慎用。同時(shí)對(duì)擇期手術(shù)者也應(yīng)提示權(quán)衡出血的風(fēng)險(xiǎn)。圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班既可開通冠狀動(dòng)脈，又可改善冠脈血流，減少術(shù)后再梗死，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)出血指征，尤其是消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)在用藥過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血象，如血小板計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容等;對(duì)嚴(yán)重肝功能不全者，由于凝血因子合成障礙而再出血危險(xiǎn)者，不宜應(yīng)用。整合素受體阻斷劑在大約2%患者中可誘發(fā)少見而嚴(yán)重的血小板減少癥，與其可誘導(dǎo)新的抗原決定簇產(chǎn)生有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清晰。

(5)腎功能不全(肌酐清除率＜30 mL·min－1)者劑量減半。

(6)與肝素及阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，與抗凝血藥有協(xié)同作用，可出現(xiàn)大出血或小出血，宜在聯(lián)合用藥中注意監(jiān)護(hù)血象。

［1］Vanhoorelbeke K，Meyer SFD，Pareyn I，et al.The novel S527F mutation in the integrin beta3 chain induces a high affinty alphⅡbeta3 receptor by hindering adoptin of the bent conformation［J］.J Biol Chem，2009，284(22):14914.

［2］Frojmovic M，Labarthe B，Legrand C.Inhibition and reversal of platelet aggregation by alphaIIbbeta3 antagonists depends on the anticoagulant and flow conditions:differential effects of Abciximab and Lamifiban［J］.Br J Haematol，2005，131(3):348.

［3］Van Dellen D，Tiivas CA，Jarvi K，et al.Transcranial Doppler ultrasonography-directed intranenoous glycoproteinⅡb/Ⅲareceptor antagonist therapy to control transient cerebral microemboli before and after carotid endarterectomy［J］.Br J Surg，2008，95(6):709.

［4］Danzi GB，Capuano C，Sesana M，et al.Variability in extent of platelet function inhibition after administration of optimal dose of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor blockers in patients undergoing a high-risk percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2006，97(4):489.

［5］Gurbel PA，Bilden KP，Zaman KA，et al.Clopidogrel loading with eptifibatide to arrestthe reactivity of platelets:Resuktsofthe ClopidogrelLoading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets(CLEAR PLATELETS)study［J］.Circulation，2005，111(9):1153.

［6］Bolognese L，F(xiàn)alsiniG，LiistroF，etal.Randomized comparison of upstream tirofiban versus downstream high bolus dose tirofiban or abciximab on tissue-level perfusion and troponin release in high-risk acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions:the EVEREST trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(3):522.

［7］Danzi GB，SesanaM，CapuanoC，etal.Downstream administration of a high-dose tirofiban bolus in high-risk patients with unstable angina undergoing early percutaneous coronary intervention［J］.Int J Cardiol，2006，107(2):241.

［8］Roffi M，Chew DP，Mukherjee D，et al.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］.Circulation，2001，104(23):2767.

［9］Summers KM，Holdford DA，Crouch MA.Cost-effectiveness analysis of antithrombotic therapy in nonurgent percutaneous coronary intervention［J］.Pharmacotherapy，2006，26(5):609.

［10］Wichter T.Acute coronary syndrome:peri-interventional antithrombotic therapy［J］.Hamostaseologie，2006，26(2):138.

［11］Biondi Zoccai GG，Valgimigli M，Sheiban I，et al.A randomized trial comparing eptifibatide vs.placebo in patients with diffuse coronary artery disease undergoing drug-eluting stent implantation:design of the INtegrilin plus ST enting to Avoid myocardial Necrosis Trial［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2008，9(9):957.

［12］Goa KL，Noble S.Eptifibatide:a review of its use in patients with acute coronary syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Drugs，1999，57(3):439.

［13］Kastrati A，Mehilli J，Neumann FJ，et al.Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment:the ISAR-REACT 2 randomized trial［J］.JAMA，2006，295(13):1531.

［14］Gurm HS，Smith DE，Collins JS，et al.The relative safety and efficacy of abciximab and eptifibatide in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention:insights from a large regional registry of contemporary percutaneous coronary intervention［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51(5):529.

［15］De Servi S，Mariani M，Vandoni P，et al.Use of glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in invasively-treated patients with non-ST elevation acute coronary syndrome［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2006，7(3):159.

［16］Fitchett DH，Langer A，Armstrong PW，et al.Randomized evaluation of the efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor eptifibatide.Long-term results of the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment(INTERACT)trial［J］.Am Heart J，2006，151(2):373.

［17］Curran MP，Keating GM.Eptifibatide:a review of its use in patients with acute coronary syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Drugs，2005，65(14):2009.

［18］Puma JA，Banko LT，Pieper KS，et al.Clinical characteristics predict benefits from eptifibatide therapy during coronary stenting:insights from the Enhanced Suppression of the PlateletⅡb/Ⅲa Receptor With Integrilin Therapy(ESPRIT)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(4):715.

［19］Kirtane AJ，Piazza G，Murphy SA，et al.Correlates of bleeding events among moderate-to high-risk patients undergoing percutaneous coronary intervention and treated with eptifibatide:observations from the PROTECT-TIMI-30 trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(12):2374.

［20］Cruz-Gonzalez I，Sanchez-Ledesma M，Baron SJ，et al.Efficacy and safety of argatroban with or without glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor in patients with heparin induced thrombocytopenia undergoing percutaneouscoronary intervention foracute coronary syndrome［J］.J Thromb Thrombolysis，2008，25(2):214.

［21］Alexander JH，Harrington RA.Rencet antiplatelet drugs trials in acute cornary syndromes［J］.Drugs，1998，56(6):965.

［22］Casterella PJ，Revenaugh JR，Burke JL，et al.Real-world safety and efficacy of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors during percutaneous coronary intervention［J］.J Invasive Cardiol，2008，20(3):94.