王媛 魏紅 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院， 遼寧沈陽

毛囊干細(xì)胞在毛發(fā)生長發(fā)育中的作用

王媛 魏紅 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院， 遼寧沈陽

毛發(fā)是由毛囊隆突區(qū)的毛囊干細(xì)胞分化而來的。在這個(gè)分化過程中，毛囊干細(xì)胞會(huì)受到一些信號的調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響毛發(fā)的生長發(fā)育或再生。本文大致介紹了影響毛囊干細(xì)胞的一些信號是如何影響了這個(gè)過程，從而導(dǎo)致了毛發(fā)數(shù)量的改變。

毛囊干細(xì)胞；毛發(fā)生長發(fā)育；Wnt；TERT；E-cadherin；TGF—β

一、毛發(fā)形成

成熟毛囊由屬于上皮部分的外根鞘（outer root sheath，ORS）與內(nèi)根鞘（inner root sheath，IRS）和屬于真皮部分的毛乳頭（dermal papilla）與真皮鞘組成。在毛囊的隆突區(qū)(Bulge)有一個(gè)干細(xì)胞池，是角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞和間質(zhì)真皮細(xì)胞的干細(xì)胞庫。毛發(fā)的再生和之后進(jìn)入循環(huán)周期就是由此開始的。毛囊下段結(jié)構(gòu)退化、破壞后，下游信號驅(qū)使毛囊降低并攜帶真皮乳頭細(xì)胞到達(dá)隆突部,使隆突部的微環(huán)境改變，激活隆突部的1-2個(gè)毛囊干細(xì)胞迅速增殖分化形成新的毛囊和毛發(fā)[1]。（圖1）

二、毛發(fā)循環(huán)周期（圖2）

毛囊是人體少有的一生都具有退化和再生能力的器官。毛囊的循環(huán)周期分三個(gè)期：生長期（毛發(fā)生長初期anagen）、退行期（毛發(fā)生長中期catagen）及休眠期（毛發(fā)生長末期telogen）?；|(zhì)細(xì)胞有時(shí)又被稱為移行增殖（transit-amplifying）細(xì)胞，因?yàn)樗鼈冎淮婊钣谏L期。在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，出生后兩周的小鼠，其最初供應(yīng)的基質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)有所減少，發(fā)軸和IRS的分化速度減慢，毛囊進(jìn)入退行期[2]。在這段大約維持3～4天的時(shí)間里，毛囊因細(xì)胞凋亡而形成表皮strand。這使真皮乳頭上移至上部永遠(yuǎn)沒有周期循環(huán)的毛囊附近，進(jìn)入休眠期。[1]

三、影響毛發(fā)生長發(fā)育的因素

(一)Wnt信號通路[1]

皮膚間質(zhì)細(xì)胞與重疊的上皮細(xì)胞相互作用，可誘導(dǎo)毛發(fā)基板的生成。外胚層的Wnt信號在基板形成過程中起主導(dǎo)作用。Wnt信號與早期真皮信號聯(lián)合，誘使表皮細(xì)胞向下移行形成新生毛發(fā)或基板。這些早期真皮信號包括成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors ，F(xiàn)GFs）[3][4]，骨形態(tài)蛋白（bone morphogenetic proteins ，BMPs）抑制因子[5][6]等。當(dāng)BMP過度表達(dá)或缺少BMP抑制物noggin或FGF10/FGF7受體FGFRⅢb時(shí)，毛囊密度有所下降[4][7][8]。隆突細(xì)胞對Wnt應(yīng)答，證據(jù)是這些細(xì)胞表達(dá)TCF3、TCF4和一些Wnt受體蛋白（FZDs）。隆突部高水平的Wnt信號有助于毛囊干細(xì)胞發(fā)育成毛發(fā)結(jié)構(gòu),當(dāng)抑制Wnt信號時(shí)毛囊干細(xì)胞就會(huì)向皮脂腺和表皮分化。

在毛發(fā)發(fā)育的過程中，角蛋白是最主要的結(jié)構(gòu)蛋白，角蛋白家族在毛囊的不同細(xì)胞層中有不同的表達(dá)。在研究其原因的過程中研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)軸Ha/Hb角蛋白基因是真正的Wnt靶基因，而且Wnt信號在沿著發(fā)軸的基質(zhì)細(xì)胞的分化中起著重要作用[9]。激活的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）起著非常關(guān)鍵的毛囊發(fā)育起始誘導(dǎo)作用，可在人和老鼠身上導(dǎo)致pilomatricoma—毛發(fā)腫瘤[10][11]。而位于其下游的分泌型蛋白Sonichedgehog(Shh)在表皮一間質(zhì)信號中起主要作用，調(diào)節(jié)毛囊表皮增生和進(jìn)一步向間質(zhì)生長及毛乳頭形成。重要的發(fā)軸轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白HOXC13和FOXN1發(fā)生突變時(shí)可導(dǎo)致毛發(fā)缺陷[12][13]。相反的，編碼GATA－結(jié)合因子（Gata-3）和CCAATdisplacement蛋白（Cdp）發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性內(nèi)根鞘（IRS）缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)軸的改變[14][15]。（圖3）

(二)E-cadherin

毛囊發(fā)育過程中關(guān)鍵的一步是上皮干細(xì)胞的重排。通過兩條信號傳導(dǎo)通路Wnt和noggin的相互作用，從而減少一種介導(dǎo)細(xì)胞之間連接的粘連蛋白—E-cadherin的生成，在此過程中起了重要的作用[6]。（圖4）毛囊干細(xì)胞要分化形成毛囊，首先要打破與相鄰細(xì)胞和基質(zhì)的連接，然后干細(xì)胞重排，形成胚芽。調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，特別是Lef1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物誘導(dǎo)了毛囊干細(xì)胞胚芽的形成[17-19]。過度表達(dá)Lef1的小鼠身上長出了多余的毛囊，即使本來少毛的組織也是如此；相反的，未表達(dá)Lef1的小鼠則出現(xiàn)毛發(fā)生成受損的情況。Wnt通路通過穩(wěn)定Lef1激活蛋白—β-catenin來作用于Lef1[18]，之后Lef1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物下調(diào)E-cadherin在胚芽的表達(dá)[20]。毛囊發(fā)育需要許多蛋白家族的協(xié)同作用，包括FGF，BMP，Shh和Notch家族以及一些轉(zhuǎn)錄因子[17]。然而，當(dāng)編碼BMP抑制物的noggin基因被敲除時(shí)，毛發(fā)的生長發(fā)育嚴(yán)重受損。[21]

(三)有條件的端粒酶誘導(dǎo)毛囊干細(xì)胞增殖[22]

TERT，端粒酶中維持端粒功能的蛋白質(zhì)[23][24]，在90%的人類癌癥中有再激活現(xiàn)象；它也可以表達(dá)于正常組織中的干細(xì)胞和祖細(xì)胞（基質(zhì)細(xì)胞）[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮膚上皮有條件的轉(zhuǎn)化的TERT可使毛發(fā)從毛發(fā)生長后期（休眠期）迅速進(jìn)入毛發(fā)生長初期，因而促進(jìn)針毛的生長。TERT的過度表達(dá)通過引起毛囊隆突區(qū)干細(xì)胞增殖從而促進(jìn)了毛發(fā)的生長。TERT的這一功能不需要端粒酶RNA的參與，因此是通過一種不依賴合成端粒重復(fù)序列活性的機(jī)制。TERT通過一種非常規(guī)的通路促進(jìn)休眠干細(xì)胞的增殖。

為了測定TERT是否可以調(diào)節(jié)成人組織中干細(xì)胞和祖細(xì)胞的功能，KavitaY.Sarin等人以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象用四環(huán)素調(diào)節(jié)的方法[26]建立了一個(gè)有條件的TERT轉(zhuǎn)錄的模型。這種老鼠被稱為被誘導(dǎo)的TERT（i-TERT）老鼠。為了誘導(dǎo)TERT的表達(dá)，i-TERT老鼠被注射含有四環(huán)素類似物多西環(huán)素（doxycycline）的飲用水。經(jīng)過幾周的多西環(huán)素注射，i-TERT老鼠發(fā)生可以影響毛囊循環(huán)的突變，皮毛明顯出現(xiàn)了變化。為了進(jìn)一步測定在毛囊循環(huán)中發(fā)生的異常是否影響毛發(fā)表型的改變，研究者在實(shí)驗(yàn)開始21天后分析了皮膚切片。第28天，無論是否注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠，其毛囊細(xì)胞均在生長期。第50天，未注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠和非轉(zhuǎn)錄老鼠已經(jīng)進(jìn)入出生后第二個(gè)休眠期；而注射了多西環(huán)素的i-TERT老鼠仍然在生長期。這個(gè)結(jié)果具有多西環(huán)素依賴性，且發(fā)生率100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明有條件誘導(dǎo)的TERT可以促進(jìn)毛囊進(jìn)入生長期（圖5）。

為了測定TERT的表達(dá)是否足夠誘導(dǎo)毛囊從休眠期進(jìn)入生長期,然后使毛發(fā)生長，研究者又作了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。i-TERT老鼠在第45天注射含多西環(huán)素的飲用水，在第55天拔毛。拔毛后14天，注射有多西環(huán)素的i-TERT老鼠有明顯的毛發(fā)生長現(xiàn)象，而未注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠和非轉(zhuǎn)錄老鼠此時(shí)均沒有長出毛發(fā)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，誘導(dǎo)的TERT有足夠能力促使休眠期的毛囊進(jìn)入生長期，促進(jìn)新生毛發(fā)生長。（圖6）

(四)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）—β超家族

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）—β超家族對調(diào)控毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生和周期性循環(huán)起著非常重要的作用。

1、形態(tài)學(xué)發(fā)生

在表皮中過度表達(dá)TGF-β1的轉(zhuǎn)基因小鼠，出生時(shí)毛囊數(shù)量減少約70%，提示TGF-β1抑制毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生[27]。Foitzik K[28]等人通過對敲除了TGF-β基因的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1敲除的小鼠毛囊形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯延遲，毛囊數(shù)量減少50% ，TGF-β2敲除的小鼠毛囊輕微增加。在胚胎小鼠皮膚體外培養(yǎng)時(shí)，加入TGF-β2可以誘導(dǎo)毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生, 而TGF-β1則抑制毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生。研究提示，TGF-β2對毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生有促進(jìn)作用，而TGF-β1對毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生有雙向作用。

2、周期性循環(huán)

TGF-β1敲除的小鼠生長期向退行期的轉(zhuǎn)變明顯延遲[29]，給小鼠背部皮膚局部注射TGF-β1，毛囊提前進(jìn)入退行期，因此TGF-β1通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)小鼠毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變。雄激素能夠上調(diào)共培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞合成與分泌TGF-β1，而且TGF-β1的中和性抗體能夠?qū)剐奂に貙才囵B(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的生長抑制作用。所以，在雄激素脫發(fā)中,雄激素通過誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞表達(dá)TGF-β1而抑制了毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。即TGF-β1可能參與了雄激素性脫發(fā)的發(fā)生。[30]

TGF-β2可以抑制體外培養(yǎng)的人頭皮毛囊毛干的延長,誘導(dǎo)毛囊發(fā)生退行期樣的形態(tài)學(xué)改變[31][32]，它可能通過活化半胱天冬酶（caspase）網(wǎng)絡(luò)而誘導(dǎo)毛囊上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[33]。

由于TGF-β1和TGF-β2能夠誘導(dǎo)毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變，因此如果局部應(yīng)用TGF-β1、TGF-β2或TGF-β受體拮抗劑將有望治療雄激素性脫發(fā)等與退行期提前發(fā)生有關(guān)的毛發(fā)疾病。相反，應(yīng)用其激動(dòng)劑則可以治療多毛癥等一些與生長期延長有關(guān)的毛發(fā)疾病。[35]

(五)影響毛發(fā)循環(huán)周期的其他物質(zhì)

有一些分子調(diào)節(jié)物質(zhì)參與了毛發(fā)的周期調(diào)控。最近被發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)是K17[35]。K17與一個(gè)依賴腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）信號的死亡配體（death adaptor）蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)入退化期。在對相關(guān)基因的研究中發(fā)現(xiàn)一個(gè)包含了維生素D-類維生素A的X受體-α轉(zhuǎn)錄因子（vitamin D-retinoid X receptor- transcription factor）和共同作用的抑制蛋白hairless的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。當(dāng)這個(gè)復(fù)合物有缺陷時(shí)，就會(huì)減弱毛發(fā)生長中期在上皮strand中的相關(guān)缺陷，隔開真皮乳頭，阻礙新的毛發(fā)生長[36]。

環(huán)孢素A（cyclosporin A）是另一種刺激毛發(fā)生長的物質(zhì)，他可以促進(jìn)毛發(fā)生長初期，抑制毛發(fā)生長中期[2][36][37]。鑒于βcatenin的穩(wěn)定同樣具有促進(jìn)毛發(fā)生長初期，因此推斷cyclosporin A的作用方式可能是使β-catenin穩(wěn)定，而Wnt受體的活性主要反映了β-catenin/LEF/TCF調(diào)節(jié)基因的活化。[1]

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通過以上文獻(xiàn)分析，筆者認(rèn)為，在蘭克韋爾德(Lankveld，2016)等人得出的教師個(gè)體的增值感、與其他教師的關(guān)聯(lián)感、自我勝任感、對教育的承諾感和對未來職業(yè)道路的想象這五個(gè)教師專業(yè)身份發(fā)展過程中，教師個(gè)體的增值感、勝任感和與其他教師的關(guān)聯(lián)感，可歸于教師自我效能與教師工作滿意度的范疇，而教師的承諾感和對未來職業(yè)道路的想象，可歸于教師教學(xué)動(dòng)機(jī)和教師職業(yè)承諾的范疇，因而，本文認(rèn)為，教師的教學(xué)動(dòng)機(jī)、自我效能、工作滿意度和職業(yè)承諾是教師專業(yè)身份發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是判定教師專業(yè)身份形成的指標(biāo)，四者之間相互關(guān)聯(lián)相互影響。

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