尤壽江, 石際俊, 張艷林, 劉春風(fēng)，2△

(蘇州大學(xué)1附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)科學(xué)研究所衰老與神經(jīng)疾病實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215004)

·綜述·

ROS介導(dǎo)的自噬及其在相關(guān)疾病中的作用*

尤壽江1, 石際俊1, 張艷林1, 劉春風(fēng)1，2△

(蘇州大學(xué)1附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)科學(xué)研究所衰老與神經(jīng)疾病實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215004)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)只是一類(lèi)損傷細(xì)胞的毒性物質(zhì)，近年的研究發(fā)現(xiàn)ROS作為一種信號(hào)分子參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等多個(gè)生理過(guò)程。自噬是一種溶酶體依賴(lài)性的細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)和細(xì)胞器的降解過(guò)程，不僅在生理情況下發(fā)揮重要作用且參與一些疾病的發(fā)生發(fā)展[1-3]。最新的研究表明ROS，特別是線粒體源性ROS，作為信號(hào)分子參與自噬的調(diào)節(jié)。本文集中討論了ROS和自噬的關(guān)系以及ROS介導(dǎo)的自噬在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，從而為疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

1 ROS和氧化應(yīng)激

如果胞內(nèi)抗氧化物質(zhì)不能夠有效降解ROS，就使得ROS在胞內(nèi)蓄積從而引起氧化應(yīng)激[4]。蓄積的ROS氧化胞內(nèi)的DNA、蛋白、脂質(zhì)及細(xì)胞器。被ROS氧化的蛋白及脂質(zhì)不僅失去應(yīng)有的功能而且易于在胞內(nèi)聚集，形成脂褐素等毒性物質(zhì)，并通過(guò)影響溶酶體的活性而引起細(xì)胞死亡[5]。另外，氧化應(yīng)激也引起線粒體的嚴(yán)重?fù)p害，線粒體內(nèi)積聚的ROS可以使其DNA突變、脂質(zhì)過(guò)氧化以及線粒體膜通道的開(kāi)放，從而影響線粒體的功能。氧化導(dǎo)致的線粒體膜滲透性通道的開(kāi)放導(dǎo)致線粒體膜的通透性增加，引起線粒體內(nèi)ATP及Ca2+含量下降，致使線粒體腫脹及細(xì)胞色素C的釋放。研究認(rèn)為線粒體此種嚴(yán)重的損害可以引起自噬、自噬性細(xì)胞死亡、凋亡和壞死[6]。

2 自噬

自噬是生物體通過(guò)溶酶體或囊泡降解胞內(nèi)成分的總稱(chēng)[7]，不但在細(xì)胞的分化和成熟過(guò)程中起重要作用，而且在應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激時(shí)也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

自噬主要有3種形式：大自噬(macroautophagy)即所謂的自噬、小自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。大自噬通過(guò)雙層膜結(jié)構(gòu)包裹胞漿內(nèi)物質(zhì)，如蛋白及細(xì)胞器，形成自噬囊泡，自噬體的外膜或者液泡膜與溶酶體膜融合形成自噬溶酶體, 溶酶體內(nèi)的水解酶最終降解其包裹的底物。小自噬是溶酶體膜通過(guò)內(nèi)吞作用直接包裹胞漿內(nèi)物質(zhì)。CMA途徑只能選擇性降解帶有特定信號(hào)基序賴(lài)-苯丙-谷-精-谷氨酰胺序列(KFERQ)的胞漿蛋白，胞漿內(nèi)的伴侶蛋白特異性地識(shí)別這種信號(hào)基序然后與溶酶體膜上的受體溶酶體結(jié)合性膜蛋白2a (lysosome-associated membrane protein 2a，Lamp2a)結(jié)合從而將底物轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)降解[8]。

盡管，自噬最初被認(rèn)為是非選擇性的降解過(guò)程，但目前的研究認(rèn)為自噬可以通過(guò)優(yōu)先降解胞內(nèi)過(guò)多的細(xì)胞器即選擇性自噬，如過(guò)氧物酶體自噬(pexophagy)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(reticulophagy)[4]和線粒體自噬(mitophagy)[9]等，從而在機(jī)體應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中和氧化最密切的是線粒體自噬。

3 自噬在機(jī)體應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激過(guò)程中的雙重作用

近年，自噬既可以保護(hù)細(xì)胞又可以引起細(xì)胞死亡的雙重作用已被人們廣泛接受[10，11]。同樣，在氧化應(yīng)激時(shí)自噬也發(fā)揮著雙重作用。在應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激損傷時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生多種防御機(jī)制：上調(diào)抗氧化劑的水平、通過(guò)泛素蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)降解特定的蛋白、通過(guò)自噬來(lái)降解已損傷的蛋白和細(xì)胞器[12]。

一方面自噬的優(yōu)先激活通過(guò)清除氧化的蛋白及損傷的細(xì)胞器而有利于細(xì)胞的存活。過(guò)多的ROS及其它物質(zhì)可以通過(guò)優(yōu)先激活線粒體自噬選擇性地降解氧化損傷的線粒體，從而減輕其對(duì)細(xì)胞的損害[9]。過(guò)多的ROS可以誘導(dǎo)及加強(qiáng)CMA途徑對(duì)氧化蛋白的清除，因?yàn)檠趸牡鞍紫啾任囱趸牡鞍赘淄ㄟ^(guò)分子伴侶轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)，而且在較弱的氧化應(yīng)激情況下溶酶體更易結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)CMA底物蛋白，從而有利于細(xì)胞存活[13]。同樣自噬在清除正常衰老細(xì)胞中過(guò)多氧化的蛋白發(fā)揮重要作用，但隨著年齡的增長(zhǎng)自噬的活性下降，不能夠有效地清除氧化的蛋白，導(dǎo)致衰老及一些老年性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、糖尿病等的發(fā)生[13]。

另一方面自噬可以直接誘導(dǎo)被氧化細(xì)胞的死亡。以往的研究認(rèn)為，在氧化應(yīng)激較強(qiáng)時(shí)，凋亡和壞死的機(jī)制就會(huì)被激活從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[14]。

4 ROS在自噬激活中的作用

4.1ROS作為一個(gè)信號(hào)分子參與細(xì)胞的自噬性死亡 ROS作為一種胞內(nèi)信號(hào)分子參與胞內(nèi)許多生物過(guò)程，參與細(xì)胞增殖、凋亡、免疫及抗微生物過(guò)程[15]。在神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor， NGF)缺乏情況下，ROS第一次被證實(shí)作為一種信號(hào)分子參與神經(jīng)細(xì)胞的自噬性細(xì)胞死亡(autophagic cell death，ACD)[16]。NGF的缺陷導(dǎo)致大量ROS在神經(jīng)元線粒體內(nèi)蓄積，ROS通過(guò)引起線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，線粒體功能異常，最終引起自噬性細(xì)胞死亡[17]。通過(guò)敲除自噬關(guān)鍵基因beclin1和自噬相關(guān)蛋白7(Atg7)，發(fā)現(xiàn)NGF缺陷導(dǎo)致細(xì)胞死亡減少，進(jìn)一步明確自噬參與其中，且證明H2O2是誘導(dǎo)這種自噬性死亡有效而且必需的。應(yīng)用抑制線粒體氧化呼吸鏈的藥物如魚(yú)藤酮可以使線粒體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的ROS引起自噬性細(xì)胞死亡[18]。以上研究表明ROS作為信號(hào)分子通過(guò)誘導(dǎo)自噬參與了細(xì)胞的死亡。目前還并不清楚具體參與這些自噬性細(xì)胞死亡的ROS，但有學(xué)者認(rèn)為可能有多種ROS同時(shí)參與其中，如O2和H2O2[18]。

研究發(fā)現(xiàn)自噬的激活又可以加劇ROS的蓄積[19]。Caspase抑制劑可以導(dǎo)致自噬選擇性地優(yōu)先降解過(guò)氧化氫酶，導(dǎo)致線粒細(xì)胞內(nèi)ROS蓄積并最終引起細(xì)胞死亡。通過(guò)ROS蓄積和自噬之間反饋環(huán)路的假說(shuō)可以解釋這一現(xiàn)象：低水平的ROS激活自噬，自噬的激活降解過(guò)氧化氫酶反過(guò)來(lái)又可以增加H2O2的水平，H2O2的增加進(jìn)一步激活自噬。這些結(jié)果表明，過(guò)氧化氫酶的降解或許導(dǎo)致H2O2信號(hào)的延長(zhǎng)，在自噬性存活向自噬性死亡轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用。

4.2ROS參與細(xì)胞的自噬性存活 最近的研究發(fā)現(xiàn)ROS也參與饑餓誘導(dǎo)自噬的調(diào)節(jié)，而這種自噬的激活有利于細(xì)胞的存活。在饑餓時(shí)，通過(guò)Ⅲ型PI3K-mTOR途徑引起線粒體內(nèi)H2O2蓄積從而激活自噬[20]。

饑餓誘導(dǎo)的氧化信號(hào)在饑餓的早期就會(huì)出現(xiàn)，H2O2通過(guò)氧化底物自噬相關(guān)蛋白4(Atg4)發(fā)揮作用。Atg4是自噬途徑中不可缺少的蛋白之一，其功能是切割泛素樣蛋白家族自噬相關(guān)蛋白8(Atg8)蛋白的c末端，Atg8是一個(gè)與自噬溶酶體膜上的磷脂酰乙醇胺結(jié)合的必不可少的物質(zhì)。Atg4只能切割與溶酶體膜共價(jià)結(jié)合的Atg8，切割形成的游離的Atg8在胞漿中可以循環(huán)利用[13]。而氧化的Atg4則不能夠切割與溶酶體膜共價(jià)結(jié)合的Atg8從而誘導(dǎo)自噬的激活。在這個(gè)過(guò)程中Atg4是ROS誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞存活信號(hào)通路中的一個(gè)中間物質(zhì)。進(jìn)一步的研究認(rèn)為H2O2相比其它ROS信號(hào)更有優(yōu)勢(shì)：H2O2相對(duì)穩(wěn)定、壽命長(zhǎng)及作為一種中性離子更易通過(guò)線粒體膜。然而，仍然不清楚的是在這條途徑中Atg4是否是H2O2的唯一底物？Atg4的抑制僅存在于饑餓誘導(dǎo)的自噬還是存在于所有的自噬途徑中?

既然ROS 參與了自噬的調(diào)節(jié)，那么ROS信號(hào)的來(lái)源是什么呢？目前的研究認(rèn)為參與自噬調(diào)節(jié)的ROS主要來(lái)源于線粒體。ROS的產(chǎn)生和降解之間平衡的破壞是線粒體內(nèi)ROS 聚集的主要原因。大量研究表明，線粒體產(chǎn)生的ROS可以誘導(dǎo)自噬：(1)應(yīng)用rotenone、4，4，4-三氟-1-[2-噻吩]-1-3-丁烷二酮(thenoyltrifluoroacetone，TTFA)、H2O2或2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol，2-ME)等抑制線粒體膜的呼吸鏈復(fù)合體可以誘導(dǎo)線粒體內(nèi)ROS蓄積，從而引起細(xì)胞的自噬性死亡[18]；(2)雷帕霉素和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor， NGF)缺乏使得線粒體膜脂質(zhì)氧化從而上調(diào)自噬[21]；(3)營(yíng)養(yǎng)缺陷誘導(dǎo)ROS蓄積所致的自噬激活也與線粒體密切相關(guān)[19]。因此，我們推測(cè)線粒體可以作為誘導(dǎo)自噬的氧化還原信號(hào)的來(lái)源。

4.3線粒體在自噬體形成中的作用 線粒體可以通過(guò)產(chǎn)生ROS調(diào)節(jié)自噬體的形成，然而其對(duì)自噬的調(diào)節(jié)是否只能通過(guò)ROS產(chǎn)物起作用呢？有研究顯示，在酵母中自噬相關(guān)蛋白9(Atg9)(與自噬相關(guān)的兩個(gè)胞膜內(nèi)蛋白之一)在前自噬溶酶體結(jié)構(gòu)及其周?chē)Y(jié)構(gòu)之間循環(huán)，這表明自噬體形成過(guò)程中存在膜成分的循環(huán)利用；同時(shí)位于周?chē)腁tg9活性結(jié)構(gòu)存在于線粒體附近[22]。已明確哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)Atg9亞型且這兩個(gè)亞型都參與自噬溶酶體膜的合成，同時(shí)線粒體也參與其中[23]。

據(jù)以上的研究可知線粒體是自噬誘導(dǎo)信號(hào)ROS的主要來(lái)源之一，同時(shí)可能還提供部分自噬溶酶體膜合成的原料[24]。線粒體來(lái)源的ROS轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿產(chǎn)生一個(gè)氧化梯度，同時(shí)氧化其底物分子如Atg4及一些未知的分子，氧化的Atg4失去活性不能切割自噬溶酶體膜結(jié)合的Atg8，從而誘導(dǎo)自噬的激活。因?yàn)镽OS是一類(lèi)短壽命的物質(zhì)，氧化過(guò)程只能在線粒體周邊，而在遠(yuǎn)離線粒體的Atg4具有活性并可以分離位于自噬體上的底物Atg8使其參與循環(huán)利用。然而，目前還沒(méi)有儀器能夠檢測(cè)氧化梯度的變化從而證實(shí)這種推測(cè)。

5 ROS介導(dǎo)的自噬與疾病

ROS介導(dǎo)的自噬不僅與正常的老化相關(guān)，而且可以直接導(dǎo)致或加劇一些疾病的發(fā)生發(fā)展。一些與氧化有關(guān)的疾病中溶酶體系統(tǒng)功能受損起重要作用，如動(dòng)脈粥樣硬化、AD和PD。雖然這些疾病在后期階段有著共同類(lèi)似的改變即未消化物質(zhì)在溶酶體內(nèi)蓄積，但最初的氧化蛋白進(jìn)入溶酶體的途徑各不相同[12]。

5.1ROS介導(dǎo)的自噬與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊源自血管系統(tǒng)內(nèi)溶酶體應(yīng)對(duì)氧化損傷的反應(yīng)。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇聚集到動(dòng)脈壁內(nèi)，隨后巨噬細(xì)胞遷移到膽固醇積聚的位置通過(guò)溶酶體來(lái)包裹清除氧化的蛋白[25]。最后巨噬細(xì)胞內(nèi)溶酶體堿性化導(dǎo)致溶酶體內(nèi)未降解物質(zhì)的積聚，巨噬細(xì)胞充滿(mǎn)了超載的溶酶體，成為吞噬活性有限的“泡沫細(xì)胞”。研究表明氧化的膽固醇及ROS在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，氧化的膽固醇通過(guò)損傷溶酶體從而影響自噬對(duì)于泡沫細(xì)胞的清除[26]，而ROS隨著損傷細(xì)胞及胞外碎片的積聚而增加，從而使病變一直存在。我們的課題組通過(guò)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞證實(shí)大自噬確實(shí)參與對(duì)ox-LDL的降解，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起著重要的作用[27]。

5.2ROS介導(dǎo)自噬和阿爾茨海默病 AD是老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，它的病理學(xué)特征為胞內(nèi)具有毒性的肽片段Aβ-42的聚集。研究表明在Aβ-42聚集的早期就發(fā)現(xiàn)有大自噬的激活，并作為一種保護(hù)性機(jī)制阻止細(xì)胞進(jìn)一步損害[28]。隨著疾病的進(jìn)展一方面自噬的活性下降且自噬溶酶體的融合障礙；另一方面Aβ-42抑制溶酶體的降解功能使聚集很快達(dá)到毒性水平，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)產(chǎn)生ROS。而過(guò)多的ROS可以抑制自噬體對(duì)其內(nèi)物質(zhì)的降解從而加劇內(nèi)容物的積聚，使溶酶體膜內(nèi)外的質(zhì)子梯度改變并引起細(xì)胞死亡[29]。盡管ROS參與了自噬介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但其在AD發(fā)病中的具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步闡明。

5.3ROS介導(dǎo)的自噬與PD PD是以黑質(zhì)致密部和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)主要含有聚集α-synuclein的包涵體-Lewy小體為病理標(biāo)志的神經(jīng)變性疾病。多巴胺非常容易被氧化，胞內(nèi)和胞外實(shí)驗(yàn)證實(shí)DA的氧化與α-synuclein的積聚相關(guān)。大量研究表明，自噬參與了α-synuclein的降解過(guò)程：野生型α-synuclein蛋白通過(guò)CMA途徑降解，當(dāng)α-synuclein過(guò)表達(dá)時(shí)，大自噬通常被誘導(dǎo)來(lái)彌補(bǔ)CMA缺陷[30]。我們課題組通過(guò)構(gòu)建表達(dá)突變型α-synuclein的PC12細(xì)胞系(A53T 和A30P)，分別給于自噬誘導(dǎo)劑-雷帕霉素和抑制劑-渥曼青霉素，證實(shí)了在PD細(xì)胞模型中自噬水平的增高，促進(jìn)自噬有助于細(xì)胞的存活[30]。予以MPP+處理野生型、A30P和A53TPC12細(xì)胞，結(jié)果顯示野生型的α-synuclein可以抑制MPP+誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生，而在A30P和A53T突變的PD模型細(xì)胞中，MPP+可以明顯增加ROS的產(chǎn)生，這表明ROS在α-synuclein的產(chǎn)生和清除中發(fā)揮著重要作用[31]。

6 結(jié)語(yǔ)

自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞中的生命現(xiàn)象，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是在分化過(guò)程中促使細(xì)胞進(jìn)行重新組織的需要而產(chǎn)生的，所以自噬與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程和多種疾病的發(fā)生、發(fā)展均密切相關(guān)。目前的研究表明ROS可以作為一些疾病治療的新靶點(diǎn)，具有潛在的治療價(jià)值。對(duì)于因自噬體的數(shù)量及活力下降引起的與蛋白降解障礙相關(guān)的老年性疾病，如PD、AD、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等，可以通過(guò)上調(diào)ROS水平從而激活自噬來(lái)降解這些蛋白達(dá)到防治疾病的目的。同時(shí)ROS對(duì)于腫瘤的研究和治療也有很大的價(jià)值，已有研究證實(shí)一些藥物可以通過(guò)引起ROS增多而上調(diào)自噬以殺傷腫瘤細(xì)胞。盡管ROS，特別是線粒體來(lái)源的，是調(diào)節(jié)自噬過(guò)程的一種信號(hào)分子，但其誘導(dǎo)自噬的具體機(jī)制和通路還不是很清楚，ROS誘導(dǎo)的自噬性細(xì)胞存活和死亡之間的關(guān)系仍待于進(jìn)一步研究。

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ROS-mediatedautophagyanditsroleinthepathogenesis

YOU Shou-jiang1, SHI Ji-jun1, ZHANG Yan-lin1, LIU Chun-feng1，2

(1DepartmentofNeurology,SecondAffiliatedHospital,2LaboratoryofAgingandNervousDiseases,InstituteofNeuroscience,SoochowUniversity,Suzhou215004,China.E-mail:liucf@suda.edu.cn)

Reactive oxygen species (ROS) are generally small, short-lived and highly reactive molecules, and formed by incomplete one-electron reduction of oxygen. ROS act as signaling molecules involving in a variety of intracellular processes, such as proliferation, immunity and apoptosis. The intracellular excessive accumulation of ROS may cause oxidative stress, and eventually lead to cell death and to participate in the pathogenesis of many diseases. Autophagy, a process by which eukaryotic cells degrade and recycle macromolecules and organelles, plays an important role in the cellular response to oxidative stress. Here, we review the recent reports suggesting ROS of mitochondrial origin as signaling molecules in autophagy and its role in the pathogenesis.

自吞噬作用； 活性氧； 線粒體； 自噬性細(xì)胞死亡

Autophagocytosis; Reactive oxygen species; Mitochondria; Autophagic cell death

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.01.037

1000-4718(2011)01-0187-04

2010-03-02

2010-07-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30870869/C090301)

△通訊作者 Tel:0512-67783307; E-mail: liucf@suda.edu.cn