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藥監(jiān)工作人員在企業(yè)調(diào)研

2010年，北京市藥品監(jiān)督管理局原東城、西城、崇文、宣武四分局合并完畢，形成新藥監(jiān)東城分局和新藥監(jiān)西城分局。城區(qū)合并工作剛剛結(jié)束，適逢新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）公布實(shí)施。東城、西城現(xiàn)有7家藥品生產(chǎn)企業(yè)，根據(jù)其特點(diǎn)，可將其分為：中成藥國(guó)營(yíng)生產(chǎn)企業(yè)（含傳統(tǒng)劑型大型國(guó)企）；中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)；化藥、中成藥普通劑型民營(yíng)生產(chǎn)企業(yè)三類。在新形勢(shì)下，中心區(qū)監(jiān)管力量發(fā)生了怎樣的改變？新版GMP在認(rèn)證與檢查方式上又作了哪些調(diào)整？在新的調(diào)整中會(huì)存在哪些隱患？筆者就此進(jìn)行了調(diào)查。

傳統(tǒng)技術(shù)要與時(shí)代發(fā)展相結(jié)合

在中成藥生產(chǎn)企業(yè)中，一些大型國(guó)企為維持良好聲譽(yù)，其產(chǎn)品總體質(zhì)量基本能得到保證。但是，正是由于其規(guī)模大，歷史悠久，以生產(chǎn)傳統(tǒng)劑型為主，且下屬多個(gè)生產(chǎn)基地，部分員工固有觀念不能緊跟政策發(fā)展趨勢(shì)。他們認(rèn)為，傳統(tǒng)中成藥在最初的形成階段不受GMP的約束，即便有些生產(chǎn)過程不完全符合GMP的要求，其質(zhì)量也不會(huì)受到影響。

這些大型國(guó)企中，有些企業(yè)經(jīng)批準(zhǔn)，將某產(chǎn)品原藥材的配料、粉碎與混合工序委托其他生產(chǎn)基地，如提取、濃縮、滲漉工序在甲生產(chǎn)基地完成；混合與烘干、研配、灌裝、壓板、外包裝工序在乙生產(chǎn)基地完成。由于各生產(chǎn)基地（包括委托加工單位）管理方式不同，管理水平和重視程度也不同，從而加大了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些企業(yè)大部分品種的工序分配不都如此復(fù)雜，但每個(gè)品種的生產(chǎn)至少涉及兩個(gè)生產(chǎn)基地，其中不乏部分工序委托加工的情況。

一些國(guó)企品質(zhì)保障部是總負(fù)責(zé)各基地質(zhì)量管理的部門，部門工作人員質(zhì)量管理意識(shí)較強(qiáng)，能夠緊跟GMP發(fā)展動(dòng)向，較迅速執(zhí)行藥監(jiān)局各類文件精神。但是，下屬各基地對(duì)品質(zhì)保障部所傳達(dá)精神的理解有所不同，反應(yīng)速度有快有慢；各基地在實(shí)際生產(chǎn)中遇到的困難也不盡相同；個(gè)別質(zhì)量負(fù)責(zé)人員對(duì)GMP、標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）等理解不透徹，不能有效執(zhí)行，使得基層崗位操作人員對(duì)質(zhì)量管理要求一知半解、操作不符要求，這些都增加了產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)驗(yàn)不是安全的替代詞

對(duì)于中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，有專門的GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行要求。筆者通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理意識(shí)普遍不強(qiáng)。他們認(rèn)為，只要按照經(jīng)驗(yàn)工序，產(chǎn)出的飲片質(zhì)量不會(huì)發(fā)生大的問題。這里存在幾個(gè)容易出現(xiàn)不符合GMP要求的因素，如企業(yè)是否確實(shí)能夠按照中藥飲片炮制規(guī)范等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)；生產(chǎn)完畢的飲片經(jīng)儲(chǔ)存過程，再出廠的質(zhì)量是否能夠得到保證；其本身質(zhì)量是否合格（防蟲、防潮等），或者為保持飲片良好外觀，是否采用不恰當(dāng)手段對(duì)其進(jìn)行加工（如過度熏蒸）。如果不重視飲片質(zhì)量管理，這些都會(huì)為藥品質(zhì)量安全埋下隱患。

在多次現(xiàn)場(chǎng)檢查中，筆者認(rèn)識(shí)到，化藥、中成藥普通劑型民營(yíng)生產(chǎn)企業(yè)管理層業(yè)務(wù)素質(zhì)普遍較低、從事企業(yè)管理（不僅是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理）人員的經(jīng)驗(yàn)不夠豐富，處理藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的各種問題時(shí)方法不得當(dāng)，導(dǎo)致員工質(zhì)量管理意識(shí)較差。

同時(shí)，這類企業(yè)規(guī)模小，管理人員數(shù)量少，常年生產(chǎn)的產(chǎn)品品種少，無高風(fēng)險(xiǎn)品種，容易產(chǎn)生“生產(chǎn)的品種少，風(fēng)險(xiǎn)低，不會(huì)發(fā)生質(zhì)量問題，不會(huì)有藥品安全事故”的想法，即質(zhì)量管理意識(shí)淡薄。筆者在查看某藥品生產(chǎn)企業(yè)工藝規(guī)程時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)干燥工序操作規(guī)程是這樣描述的：“溫度到達(dá)45℃～65℃時(shí)停止干燥”。筆者認(rèn)為，可以理解制作工藝規(guī)程的人所要表達(dá)的意思是：“在干燥過程，干燥箱溫度可以設(shè)置在45℃～65℃之間的任何溫度”。但是按照第一種表達(dá)方式，字面的意思則是“干燥溫度一旦到達(dá)45℃～65℃之間的任何溫度就立即停止干燥”。就干燥溫度這樣簡(jiǎn)單的問題，工藝規(guī)程的草擬人、審核人、批準(zhǔn)人竟不能表述明確，可見企業(yè)總體業(yè)務(wù)素質(zhì)亟待提高。

藥監(jiān)工作人員現(xiàn)場(chǎng)檢查轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)

自2009年實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度至今，關(guān)于質(zhì)量受權(quán)人在企業(yè)中的選拔和所處位置，以及質(zhì)量受權(quán)人是否能夠真正起到預(yù)期的作用，一直都是值得商榷的問題。雖然新版GMP著重提出藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度這一要求，但是，在民營(yíng)企業(yè)，質(zhì)量受權(quán)人雖然在制度、記錄等文件的字面上履行質(zhì)量受權(quán)人職責(zé)（即質(zhì)量受權(quán)人“批放行簽字”），但在實(shí)際決策中，質(zhì)量受權(quán)人仍然受到企業(yè)經(jīng)營(yíng)者的制約，不能大展手腳，加之這類后進(jìn)的中層管理人員缺乏企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)，更不能切實(shí)執(zhí)行質(zhì)量受權(quán)制度。

新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的文件管理和人員質(zhì)量管理意識(shí)等軟件方面的要求大幅提高，倘若企業(yè)管理層沒有健全的質(zhì)量管理思維模式，其企業(yè)在GMP方面仍有很大風(fēng)險(xiǎn)。

GMP監(jiān)管力更上一層樓

筆者發(fā)現(xiàn)，四個(gè)分局通過整合，形成兩個(gè)新的藥監(jiān)分局，中心區(qū)監(jiān)管力量得到提升，檢查人員可調(diào)動(dòng)性增強(qiáng)，監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也得以積累和補(bǔ)充。

原有分局檢查員的監(jiān)管資源多年局限在所轄藥廠，在某種程度上，與藥廠建立了一種默契，如：何種信息能夠得到；何種情況不宜觸碰；企業(yè)的長(zhǎng)處或優(yōu)勢(shì)是什么等。雖然，這樣的默契使得相關(guān)檢查人員對(duì)企業(yè)有較深的了解，但長(zhǎng)此以往，難免形成監(jiān)管慣性思維，甚至在檢查中會(huì)“知難而退”。

如今，檢查員不僅來自安監(jiān)科，還有其他科室具有其他業(yè)務(wù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的檢查員加入藥品生產(chǎn)安全監(jiān)管工作。兩區(qū)合并后，筆者發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)人員的調(diào)整，舊的監(jiān)管模式被打破了，檢查角度和關(guān)注點(diǎn)

都較以前有所不同，老

問題得以用新的方法解決，舊的檢查環(huán)境中可以發(fā)現(xiàn)新的問題，新發(fā)掘的問題又得以由新的手段解決。

檢查從符合性轉(zhuǎn)為有效性

新版藥品GMP引入了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的概念，并增加了一系列相應(yīng)新制度，如供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。這些制度分別對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。

在98年版GMP實(shí)施期間，不少檢查員在執(zhí)行GMP檢查過程中，出現(xiàn)過于主動(dòng)，急于判斷的現(xiàn)象。如今，在新版GMP指導(dǎo)下，檢查員需要逐步轉(zhuǎn)變檢查方式，變?yōu)樽屍髽I(yè)來主動(dòng)表達(dá)、展示他們的思維方式，發(fā)揮企業(yè)的主觀能動(dòng)性。此外，檢查員也將更加關(guān)注企業(yè)的軟件建設(shè)和人員素質(zhì)，突出“硬件重要、軟件更重要、人員最重要”的管理理念。這樣可以促使檢查員的思維方式更加多元化，可以從多角度看問題，如站在企業(yè)的角度觀察，充分了解企業(yè)的管理模式和工作方式；通過溝通促進(jìn)理解，并允許企業(yè)有不斷改進(jìn)的過程；站在監(jiān)管的角度判斷，重視科學(xué)性、系統(tǒng)性和風(fēng)險(xiǎn)性。

新版GMP不再通過制定與其對(duì)應(yīng)的檢查項(xiàng)目而對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判定，而是以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為原則，更加重視發(fā)現(xiàn)問題過程。也就是說，GMP檢查由從簡(jiǎn)單的“是”與“否”的符合性檢查轉(zhuǎn)為有效性檢查。

新版GMP對(duì)企業(yè)要求更高

筆者發(fā)現(xiàn)，與98年版GMP相比，新版GMP調(diào)整了其對(duì)無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求。對(duì)廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求，對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都做出具體規(guī)定。無論是新建企業(yè)設(shè)計(jì)廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。

質(zhì)量管理體系是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對(duì)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。

新版藥品GMP分門別類對(duì)主要文件的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求，旨在規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性。

在新版GMP中，“機(jī)構(gòu)與人員”一章明確要求，將質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對(duì)關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求，并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。

此外，從新版GMP的理念出發(fā)，企業(yè)培訓(xùn)顯得更加重要。只有在藥品生產(chǎn)關(guān)鍵人員完善質(zhì)量管理意識(shí)的同時(shí)，通過培訓(xùn)，進(jìn)一步樹立、培養(yǎng)、加強(qiáng)企業(yè)員工質(zhì)量管理意識(shí)，切實(shí)從保障藥品安全出發(fā)，腳踏實(shí)地地做好質(zhì)量、管好質(zhì)量，新版GMP才能得以真正實(shí)施，質(zhì)量管理才能真正落到實(shí)處。