李學(xué)昌,王 偉,尚立群,文 峰,李 軍,劉軍強

肺癌為臨床最常見的惡性腫瘤之一,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占80%,確診時70%～80%已屬晚期,失去了手術(shù)治療機會;臨床治療效果較差,病死率在惡性腫瘤中占首位[1];無法手術(shù)治療,主要以放化療為主的綜合治療,5年生存率10%左右[2]。本文總結(jié)采用體部伽瑪?shù)吨委煹木植客砥贜SCLC 99例,其中23例聯(lián)合培美曲塞單藥化療,觀察近期療效、急性不良反應(yīng)及6～24個月生存期,以評價其對局部晚期NSCLC的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例選擇 2004年8月-2008年10月期間收治的符合本研究選擇標準的Ⅲ期NSCLC 99例,男性68例,女性 31例,平均年齡62歲;卡氏評分(KPS)均≥60分,其中 KPS≥80分 72例;鱗癌56例,腺癌 38例,腺鱗癌 3例,大細胞癌 2例;腫瘤最大徑(GTV)＜3 cm 19例,3.1～5.0 cm 62例,＞5 cm 18例。入組前均有病理學(xué)證據(jù),并通過氣管鏡、縱隔鏡、胸部及腦部CT掃描、超聲(包括腹部、頸部及鎖骨上區(qū)域)、全身骨顯像檢查,部分患者行腫瘤氟脫氧葡萄糖正電子斷層核素掃描(FDG)或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)/CT檢查明確TNM分期(腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移);并行心電圖、血常規(guī)、血生化、腫瘤相關(guān)抗原等檢查。聯(lián)合培美曲塞化療組(聯(lián)合治療組)23例,單純伽瑪?shù)吨委熃M(單放組)76例,兩組患者病理類型、臨床分期具有可比性。

1.1.2 選擇標準 ①按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)(2002)TNM分期標準,經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)證實為NSCLC,分期為Ⅲa～Ⅲb期,因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的初治患者;②KPS≥60分;③無嚴重影響治療計劃按期完成的疾病;④治療后1個月接受復(fù)查,2年內(nèi)接受電話隨訪。

1.2 治療方法

1.2.1 化學(xué)治療 聯(lián)合治療組每個化療周期第1天,培美曲塞(美國禮來公司)500 mg/m2,靜脈滴注10 min以上,21 d為1個周期;第2個周期1周后行伽瑪?shù)吨委?伽瑪?shù)吨委熀笤侔创朔桨富?個周期。

化療前1周開始口服多種維生素片(含葉酸400 μ g)1片,1/d;治療前1周及第4周期肌內(nèi)注射維生素B121000 μ g各1次;化療前1 d及化療期間口服地塞米松片4 mg,2/d,以減少不良反應(yīng)。用藥期間5～7 d復(fù)查血常規(guī)1次,治療中出現(xiàn)3/4級的白細胞減少或血小板減少等應(yīng)用非格司亭(G-CSF)或白介素(IL)-11治療。

1.2.2 伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療 患者取仰臥或俯臥位,真空體模固定,確定掃描范圍后CT進行薄層(0.5 cm)掃描,掃描范圍包括胸廓入口至肋膈角。三維治療計劃系統(tǒng)上輸入帶有定位標記的CT圖像并依次畫出體表輪廓、靶區(qū)及周圍敏感組織。其中臨床靶體積(CTV)包括原發(fā)灶及縱隔內(nèi)任何＞1 cm的淋巴結(jié),計劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上外放1.0～1.5 cm;通常用50%～75%等劑量曲線包繞PTV 95%以上的范圍,并用體積-劑量直方圖(DHV)進行評估,最后將完成的治療計劃傳輸給伽瑪?shù)吨委煓C進行治療。

由于全身伽瑪?shù)恫捎锰畛涫饺S適形放療,對原發(fā)病灶和腫大淋巴結(jié)之間的區(qū)域不做照射,不做縱隔區(qū)域的預(yù)防性照射,使治療區(qū)域內(nèi)形成大小不等的相對獨立的靶區(qū)。照射區(qū)域的縮小為提高靶區(qū)的絕對控制劑量和放射耐受性、減輕放射反應(yīng)創(chuàng)造了條件[3]。因此,除靶區(qū)距敏感器官較近時給予不超過敏感器官的最高耐受限量外,給予原發(fā)病灶和腫大淋巴結(jié)的照射劑量和等劑量曲線基本相同。

設(shè)備為深圳奧沃國際公司生產(chǎn)的OUR-QGD型體部伽瑪?shù)?。單次治療劑量?.0～5.5 Gy,治療次數(shù)為10～12次,總劑量 50～60 Gy。治療劑量根據(jù)患者年齡、臨床卡氏評分、腫瘤侵及范圍、CTV、治療中不良反應(yīng)進行調(diào)整。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標準

1.3.1 療效

1.3.1.1 近期 治療結(jié)束后4周進行近期療效判定,按WHO腫瘤療效標準(1981)評價,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、無變化(NC)和進展(PD)。有效率=CR+PR患者數(shù)/可評價患者總數(shù)×100%。

1.3.1.2 遠期 2年內(nèi)定期隨訪,記錄6、12、24個月生存率,同時觀察近期與遠期并發(fā)癥,按腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group,RTOG)標準評估不良反應(yīng)[4]。

1.3.2 急性不良反應(yīng) 正常組織急性反應(yīng)按RTOG標準評價。主要觀察骨髓抑制反應(yīng),肺、食管的放射不良反應(yīng),及惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件,近期局控率、急性放射不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗。生存率計算采用Kaplan-Meier法,Log-rank檢驗其差異,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療結(jié)束后1個月復(fù)查胸部CT或MRI顯示病灶緩解及有效率見表1。近期有效率(CR+PR)聯(lián)合治療組為78.26%(18/23),單放組為76.32%(58/76),兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05,表 1)。

表1 聯(lián)合治療組和單放組近期療效比較

2.2 生存率 6、12、24個月生存率,聯(lián)合治療組分別為86.96%、56.52%和34.78%,單放組分別為78.95%、44.74%和23.68%。兩組生存率相比較,6個月生存率無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),12、24個月生存率有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,圖1)。

圖1 兩組生存曲線

2.3 急性不良反應(yīng) 主要急性不良反應(yīng)有骨髓抑制(表現(xiàn)為白細胞或全血系細胞下降)、消化道不良反應(yīng)、放射性肺炎及放射性食管炎。聯(lián)合治療組急性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60.87%(14/23)、73.91(17/23)、13.04%(3/23)、21.74%(5/23);單放組急性放射不良反應(yīng)發(fā)生率分別為32.90%(25/76)、40.79%(31/76)、10.53%(8/76)、17.11%(13/76)。以上急性放射不良反應(yīng)按 RTOG標準[4]均屬于1～3級,未見4級不良反應(yīng)。兩組比較,骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,表2)。

表2 兩組急性放射不良反應(yīng)比較

3 討論

培美曲塞[5]是一種多靶點抗葉酸藥物,作為新一代抗代謝類抗腫瘤藥,其突出的特點在于通過對葉酸依賴性代謝途徑中的關(guān)鍵酶進行多靶點抑制,導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙,并抑制腫瘤細胞增殖。從作用機制分析,培美曲塞能作用于多個靶點,從而降低了腫瘤耐藥的發(fā)生;而且在其作用的葉酸代謝途徑中,被抑制的多個靶點之間可能存在協(xié)同作用。正是這些獨特的優(yōu)勢使得培美曲塞較之傳統(tǒng)抗葉酸藥物具有更好的應(yīng)用前景[6]。Gridelli等[7]研究表明,培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案與吉西多濱聯(lián)合卡鉑方案相比,治療晚期NSCLC的臨床療效相近,中位腫瘤進展時間(time to progression,TT P)和生存時間及1年生存率均相似。傳統(tǒng)非小細胞肺癌化療方案中多包括順鉑等鉑類藥物,骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)較大,而培美曲塞有較好的耐受性及不良反應(yīng)較低[8]。

放射治療是局部晚期而不能手術(shù)的NSCLC治療中重要的局部治療手段[9]。但常規(guī)放射治療療效很差,主要原因是遠處轉(zhuǎn)移和局部未控或復(fù)發(fā)。很多研究認為,提高腫瘤的放療劑量可以提高腫瘤局部控制率,從而提高療效。有學(xué)者認為,消滅一個直徑5 cm的NSCLC需要80～90 Gy,甚至100 Gy的放療劑量[10]。而常規(guī)放療受正常組織耐受劑量的限制,靶區(qū)平均劑量一般僅在60 Gy左右,所以常規(guī)放療的劑量無法達到真正的腫瘤根治劑量。局部復(fù)發(fā)是腫瘤未控的主要因素之一,且肺部、食管、脊髓等放射并發(fā)癥發(fā)生率較高,降低患者的生存質(zhì)量。體部伽瑪?shù)兑勒账赜械姆稚⑷肷?集中打靶的設(shè)計特點,使放療療程縮短,劑量提高,并能降低正常組織的劑量,保護正常組織。我們根據(jù)不同病灶大小、健康因素、治療中不良反應(yīng)等調(diào)整放射劑量的研究結(jié)果顯示全組近期有效率為78.26%,治療效果較好。且放射不良反應(yīng)較低。提示體部伽瑪?shù)妒且环N較好的腫瘤局部治療方式。

體部伽瑪?shù)兑蚱浞派淇倓┝枯^大,治療靶點更加精確,作用時間較長,對于局部腫瘤控制效果較好。本研究中兩組患者近期有效率無明顯差異。聯(lián)合治療組患者12、24個月生存率較單放組高。提示培美曲賽聯(lián)合伽瑪?shù)妒且环N治療NSCLC療效較高的方案。治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制、消化道等不良反應(yīng)屬于1～3級,未見4級不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組骨髓抑制反應(yīng)及消化道不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后都能繼續(xù)堅持治療,說明培美曲賽聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熭^安全。

針對局部晚期NSCLC局部控制難、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高的臨床特點,決定了腫瘤治療必須采取局部和全身治療相結(jié)合的綜合治療策略?；熍c放療相結(jié)合,三維適形放療與化療相結(jié)合以及全身伽瑪?shù)杜浜匣煹闹委煼椒ㄖ饾u受到關(guān)注。我們對23例局部晚期NSCLC患者采用培美曲塞化療聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)果顯示,1、2年生存率高于單純伽瑪?shù)吨委熁颊?與單純伽瑪?shù)吨委熛啾?放射性肺炎、放射性食管炎的發(fā)生率類似,骨髓抑制反應(yīng)及消化道不良反應(yīng)略高。說明該方法對局部晚期非小細胞肺癌有較好的治療效果,且并發(fā)癥較少。

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