金英玉,劉 倩,于修楠,玉光哲,桑卓琦,李曉光,劉鴻雁,張 雋,辛?xí)悦?/p>

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科,黑龍江哈爾濱150001;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診外科,黑龍江哈爾濱150001;3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科;4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

大規(guī)模臨床試驗(yàn)薈萃(meta)分析證實(shí)[1],阿司匹林可減少高危患者心源性猝死、心肌梗死及腦卒中的危險(xiǎn)性23%,但是在使用阿司匹林過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗血栓作用在所有患者中不是一致的,有些患者盡管服用阿司匹林治療,仍再發(fā)血栓事件,人們稱(chēng)之“阿司匹林抵抗”。心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)是反映自主神經(jīng)對(duì)心臟調(diào)控的特異性定量指標(biāo)。近年來(lái),HRV分析是較為受關(guān)注的無(wú)創(chuàng)性心電監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一,可用來(lái)預(yù)測(cè)心臟性猝死,評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)的活動(dòng)性、均衡性及相關(guān)的病理狀況。自主神經(jīng)活動(dòng)受損被認(rèn)為是心臟功能異常的一個(gè)重要指標(biāo),同心臟源性病死率的升高密切相關(guān)。由于心血管活動(dòng)中樞位于腦,因而腦部的病變必然會(huì)引起自主神經(jīng)張力的改變。而急性腦卒中可引起各種心電圖變化,并越來(lái)越引起臨床上的關(guān)注。本文目的是探討心腦血管患者中阿司匹林抵抗者心率變異性指標(biāo)的變化,分析阿司匹林抵抗與HRV指標(biāo)的關(guān)系,為臨床及時(shí)評(píng)價(jià)服用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防的患者提供更好的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)照組為2004年1月-2006年12月期間我院體檢中心健康體檢者88例,男 46例,女 42例,平均年齡為(57±6)歲,無(wú)任何疾病史。2006年1月-2007年12月期間我院心內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科住院患者168例,男 96例,女72例,平均年齡為(56±8)歲。其中不穩(wěn)定性心絞痛32例,穩(wěn)定性心絞痛31例,心肌梗死25例,腔隙性腦梗死組57例,動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死組23例,以上疾病均臨床診斷明確。所有患者每日口服阿司匹林100 mg,至少服用7天以上。排除標(biāo)準(zhǔn):服用抵克立得、雙嘧達(dá)莫其他非甾體類(lèi)抗炎藥物;注射肝素或低分子肝素;有家族或個(gè)人出血史;血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜150×109/L;血紅蛋白＜8 g/dl;骨髓增生癥病史;肝素誘導(dǎo)的血小板減少;入院一周前有重大手術(shù)史;異型蛋白血癥。

1.2 主要試劑與儀器 選用美國(guó)Biomedicalsystem公司的世紀(jì)智能三導(dǎo)心電圖檢測(cè)系統(tǒng)及其Holter分析軟件。560-Ca型血小板聚集儀及原裝配套試劑(Chrono-log公司)。

1.3 記錄受檢者24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖 SDNN:全部正常竇性心博期間NN的標(biāo)準(zhǔn)差。RMSSD:全部相鄰NN期間之差的均方根SDANN:全部時(shí)程中每5 min NN期間平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。頻域指標(biāo):均為 5 min時(shí)間段。TP:總功率,頻段 ≤0.4 Hz。LF:低頻功率,頻段 0.04-0.15 Hz。HF:高頻功率,頻段 0.15-0.40Hz。LF/HF:低頻功率與高頻功率之比。

1.4 血小板聚集功能測(cè)定 晨起空腹采血4.5 ml,1∶9枸櫞酸鈉抗凝,900 rpm離心8分鐘分取富血小板血漿,3 000 rpm離心15分鐘分取乏血小板血漿,分別用ADP和AA作誘導(dǎo)劑測(cè)定血小板聚集功能,以上操作在2h之內(nèi)完成。采用Gum等[2]阿司匹林抵抗標(biāo)準(zhǔn):10 μ mol/L ADP誘導(dǎo)血小板平均聚集率≥70%和0.5 mmol/L AA誘導(dǎo)血小板平均聚集率≥20%;阿司匹林半抵抗者(aspirin semiresponders,ASR)為符合上述兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一即可。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 正常對(duì)照組和阿司匹林抵抗組和阿司匹林敏感組ADP和AA引起的血小板聚集功能試驗(yàn)結(jié)果,見(jiàn)表1。在所研究的對(duì)象中,我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿司匹林完全抵抗者,阿司匹林半抵抗發(fā)生率為 12.5%(21/168)。

由表1可見(jiàn)服用阿司匹林后,血小板聚集功能與同一誘導(dǎo)劑的對(duì)照組比較有顯著差異(P＜0.05),AA誘導(dǎo)的血小板聚集功能中,ASR組和AS組比較有極顯著差異(P＜0.01),而ADP誘導(dǎo)的血小板聚集功能中,ASR組和AS組比較無(wú)顯著差異。

表1 血小板聚集功能試驗(yàn)結(jié)果

2.2 ASR和AS患者的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

表2 ASR和AS患者的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

從表2中,可以看出阿司匹林抵抗與年齡無(wú)關(guān),而與性別存有相關(guān)性(P=0.04),與糖尿病無(wú)關(guān),與高血壓存有相關(guān)性(P=0.01)。

3.3 ASR和AS患者HRV時(shí)域參數(shù)和頻域參數(shù)的比較

表3 ASR和AS患者HRV時(shí)域參數(shù)和頻域參數(shù)的比較

從表3中,可以看出ASR和AS患者HRV時(shí)域參數(shù)和頻域參數(shù)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

抗血小板試驗(yàn)聯(lián)合報(bào)告(Antiplatelet Trialists,Collaboration)[1]第一、二、三報(bào)告的結(jié)論認(rèn)為阿司匹林應(yīng)用于心腦血管疾病高危患者可以降低25%心腦血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中;降低48%的血管搭橋及動(dòng)脈栓塞事件;減少肺栓塞事件67%,減少深靜脈血栓事件67%。然而臨床觀察中仍有部分患者對(duì)阿司匹林的心血管保護(hù)作用存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象,即應(yīng)用阿司匹林治療的患者仍會(huì)發(fā)生心血管血栓事件。

我們研究了168例心腦血管病患者,有21名發(fā)生阿司匹林抵抗,發(fā)生率為12.5%。國(guó)內(nèi)外對(duì)阿司匹林抵抗發(fā)生率報(bào)道變異較大,為8%-45%。其原因可能是由于不同的血小板研究方法,不同的AR定義,以及樣本數(shù)量的不同。阿司匹林抑制血小板聚集,通過(guò)體外試驗(yàn)可以測(cè)得,這已經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)得到證實(shí)[1]。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn),即服用阿司匹林的患者,無(wú)論是以AA還是以ADP作誘導(dǎo)劑,同對(duì)照組相比,其血小板聚集功能仍有顯著差異。

患者基礎(chǔ)情況即年齡,性別、相應(yīng)的病史都可能影響阿司匹林的藥物療效。已有研究表明阿司匹林抵抗可涉及到所有類(lèi)型的患者,無(wú)血管疾病的健康人通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)也有阿司匹林抵抗。我們的研究顯示女性確實(shí)易發(fā)生AR(P=0.04),但是我們檢測(cè)出的ASR組的年齡(55.6±11.4)比AS組(60.3±10.3)要小一些(P=0.13),這個(gè)結(jié)果似與以前的研究者不同,仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量來(lái)研究。

在我們的研究中糖尿病不與AR相關(guān)。但高血壓卻顯示出了與AR的顯著相關(guān)性(P=0.01),這同我們以前研究的結(jié)論是一致的[3]。眾所周知,高血壓可以增加血液粘稠度,促進(jìn)紅細(xì)胞聚集,后者可導(dǎo)致剪切力的增高和血小板聚集增加,而且血小板和紅細(xì)胞之間的相互作用能影響血小板反應(yīng),紅細(xì)胞存在時(shí)可誘導(dǎo)血小板中的TXB2合成增加,5-羥色胺(5-HT)、β血栓球蛋白(β-TG),額外ADP 釋放增加,這表明紅細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板二十烷醇形成。通過(guò)血小板釋放反應(yīng)、二十烷醇合成、血小板不斷聚集可能有助于阿司匹林抵抗的產(chǎn)生[4]。

HRV分析中SDNN主要反映的是自主神經(jīng)功能整體的變化,評(píng)價(jià)自主神經(jīng)受損程度;SDANN反映心率緩慢變化,評(píng)價(jià)交感神經(jīng)張力的大小,當(dāng)交感神經(jīng)張力增高時(shí)其值降低。RMSSD則反映心率快速變化,是評(píng)價(jià)迷走神經(jīng)功能的敏感指標(biāo),當(dāng)迷走神經(jīng)張力降低時(shí)其值降低。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外大量研究已經(jīng)顯示了自主神經(jīng)系統(tǒng)在心臟意外事件發(fā)生中的重要性,尤其是心肌缺血或梗死之后。HRV作為定量分析心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)張力的方法已經(jīng)得到公認(rèn)。冠心病心肌缺血可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能受損,使心率變異性下降。大量的研究證實(shí),冠心病有或無(wú)急性心肌梗死、心衰時(shí),迷走神經(jīng)功能均減低。

腦卒中患者存在以交感神經(jīng)張力增高、迷走神經(jīng)張力降低為特點(diǎn)的自主神經(jīng)功能紊亂。急性腦功能損傷后神經(jīng)傳導(dǎo)通路受累,自主神經(jīng)失去中樞的整合作用,交感與副交感之間的平衡被打破,心臟發(fā)生繼發(fā)性損傷,故急性腦卒中患者顯示HRV降低。

Andersen等[5]報(bào)道在阿司匹林抵抗者體內(nèi)的血小板處于高反應(yīng)狀態(tài)。冠心病患者交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn),進(jìn)一步激活血小板,從而有助于阿司匹林抵抗的發(fā)生。腦卒中等中樞神經(jīng)損傷后,自主神經(jīng)功能發(fā)生紊亂,交感神經(jīng)末梢兒茶酚胺也有大量釋放。Hurlen等[6]發(fā)現(xiàn)在被確診為心肌梗死的患者運(yùn)動(dòng)時(shí)阿司匹林抗血小板作用被削弱,而靜息時(shí)抗血小板作用正常發(fā)揮,結(jié)論認(rèn)為兒茶酚胺激活的血小板不能被阿司匹林有效地抑制。Ersoz等[7]也發(fā)現(xiàn)阿司匹林不能有效地抑制交感-腎上腺系統(tǒng)引起的血小板激活。所以,冠心病和腦卒中患者心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間的相互關(guān)系失去了平衡,HRV下降,更易發(fā)生阿司匹林抵抗。

通過(guò)對(duì)HRV和阿司匹林抵抗關(guān)系的研究提示我們HRV下降的患者服用阿司匹林時(shí),要定期檢測(cè)血小板聚集功能,一旦發(fā)生阿司匹林抵抗,應(yīng)提示這類(lèi)患者要及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物,加大阿司匹林的劑量或換用其他抗血小板藥物。有助于早期識(shí)別高危患者,指導(dǎo)臨床治療,提高生存率。

[1]Antithrombotic Trialists'Collaboration.Collaborative meta-mata-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for preventionof death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients[J].BMJ,2002,324:71.

[2]Gum PA,Kotte-Marchant K,Welsh PA,et al.A prospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardio,2003,41:961.

[3]金英玉,玉光哲,辛?xí)悦?等.冠心病患者心率變異性與阿司匹林抵抗的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2009,13(3):371.

[4]金英玉,辛?xí)悦?張?jiān)破?等.反復(fù)腦梗死患者服阿司匹林后血小板聚集功能的變化[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2006,10(3):269.

[5]Andersen K,Hurlen M,Arnesen H,et al.Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease[J].Thromb Res,2002,108:37.

[6]Hurlen M,Seljeflot I,Arnesen H.Increased platelet aggregability during exercise in patients with previous myocardial infarction.Lack of inhibition by aspirin[J].Thromb Res,2000,99:487.

[7]Ersoz G,Tikiz H,Yakaryilmaz A,et al.Differential effect of aspirin on platelet aggregation in patients with coronary artery disease[J].Jpn Heart J,2003,44:21.