張錫林 黃丹 吳燕廷 陳小燕

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，每年新發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核400多萬(wàn)人［1]。同時(shí)，我國(guó)也是乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）高流行地區(qū)，根據(jù)調(diào)查估算，我國(guó)乙肝病毒（HBV）感染人數(shù)約為7億，乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶者約1.2億，其中20%～30%為慢性乙肝患者［2]。肺結(jié)核患者中有相當(dāng)一部分合并慢性乙肝，這一部分患者由于HBV的長(zhǎng)期活動(dòng)，肝臟可能已經(jīng)受到一定的病理?yè)p害，在接受抗結(jié)核治療時(shí)往往會(huì)發(fā)生明顯的肝功能損害而中止抗結(jié)核治療，最終導(dǎo)致治療失敗，并誘發(fā)耐藥；嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)肝衰竭而危及生命。為此，選擇療效好、不良反應(yīng)少、安全性好的治療方案是保證規(guī)律、全程治療合并慢性乙肝肺結(jié)核患者的關(guān)鍵所在。筆者選擇2006—2009年3年間用3種不同的治療方案治療的128例合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者，現(xiàn)將治療過(guò)程及結(jié)果報(bào)告如下。

資料和方法

一、一般資料

收集2006年1月至2009年8月在佛山市慢性病防治院住院或門(mén)診診斷合并慢性乙肝的初治涂陽(yáng)浸潤(rùn)型肺結(jié)核患者128例。數(shù)字表法隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組44例（簡(jiǎn)稱A組）、左氧氟沙星組42例（簡(jiǎn)稱B組）和標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療組42例（簡(jiǎn)稱C組）。三組治療前基本情況見(jiàn)表1。

二、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選患者慢性乙肝的診斷均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3]，并均沒(méi)有進(jìn)行抗病毒治療；肺結(jié)核的診斷均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn) WS288－2008［4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲；黃疸；合并其他肝炎、免疫系統(tǒng)疾病、肺外結(jié)核、糖尿病、高血壓、腎功能不全、吸毒、酗酒、肝硬化和妊娠患者。

三、治療方法

A組：使用2HREZ／7HRE方案治療；B組：使用9HL2E方案，前2個(gè)月強(qiáng)化期服用左氧氟沙星0.5g，1次／d；C組：使用2HREZ／7HRE方案，同時(shí)服用抗結(jié)核藥物之前2周開(kāi)始應(yīng)用拉米夫定100mg，口服，1次／d，持續(xù)至停服抗結(jié)核藥物后6個(gè)月以上，口服拉米夫定患者均由本人簽署書(shū)面知情同意書(shū)。若2個(gè)月痰菌未陰轉(zhuǎn)，延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期。所有患者肝功能要達(dá)到丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均小于1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），黃疸指數(shù)正常才給予抗結(jié)核治療，肝功能未達(dá)到抗結(jié)核治療標(biāo)準(zhǔn)者使用甘草酸二銨（甘利欣）、還原型谷胱甘肽和葡醛內(nèi)脂（肝泰樂(lè)）護(hù)肝治療，經(jīng)護(hù)肝治療2周仍不符合要求的給予退組處理。治療過(guò)程中常規(guī)使用還原型谷胱甘肽和肝泰樂(lè)護(hù)肝。

四、觀察指標(biāo)

治療開(kāi)始后觀察臨床表現(xiàn)，強(qiáng)化期每2周復(fù)查肝功能、腎功能、尿酸、血常規(guī)、造血功能1次，強(qiáng)化期結(jié)束后每月復(fù)查肝功能、腎功能、尿酸、血常規(guī)、造血功能1次。每個(gè)月復(fù)查X線胸片了解病灶變化情況。每月復(fù)查痰涂片找抗酸桿菌2次觀察痰菌陰轉(zhuǎn)率。視患者具體情況隨時(shí)檢測(cè)以上項(xiàng)目。治療3個(gè)月和6個(gè)月及抗結(jié)核治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)患者血清HBV DNA水平。

五、肝損害等不良反應(yīng)的處理

無(wú)癥狀、無(wú)黃疸，ALT和AST值≤3倍正常值上限，總膽紅素（TB）≤2倍正常值上限者，不停用抗結(jié)核藥物，在嚴(yán)密監(jiān)視下繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療，并每周檢測(cè)肝功能。若ALT＞3倍正常值上限或TB＞2倍正常值上限，立即停服抗結(jié)核藥物，繼續(xù)護(hù)肝治療，當(dāng)患者肝功能恢復(fù)至治療前水平時(shí)，恢復(fù)原方案抗結(jié)核治療，若不能恢復(fù)（護(hù)肝治療3周）或重新抗結(jié)核治療再次達(dá)到停藥指標(biāo)時(shí)，A、B兩組患者可以進(jìn)入C組治療，若不同意，予以退組處理。

六、判斷標(biāo)準(zhǔn)

X線胸片病灶吸收判斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》［5]。肝損害的判斷標(biāo)準(zhǔn)：ALT＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），AST＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），TB＞19μmol／L（1倍正常值上限者），肝功能檢查采用速率法。

表1 三組治療前基本情況

表2 各組治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收情況

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、三組完成治療情況比較

A組完成療程26例，18例因肝功能損害退出本組（18／44），退組率40.9%，其中有11例轉(zhuǎn)入C組繼續(xù)治療，7例患者退出本研究；B組完成療程37例，5例因肝功能損害退出本組（5／42），退組率11.9%，3例轉(zhuǎn)入C組繼續(xù)治療，2例退出本研究；C組56例（包括A、B兩組轉(zhuǎn)入）51例完成療程，因肝功能損害退出本組5例（5／56），退組率8.9%。A組與B、C兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝18.22，P＜0.01）。A、B兩組轉(zhuǎn)入C組的14例患者均完成了治療療程。

二、各組治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率和X線胸片病灶顯著吸收率（簡(jiǎn)稱顯吸率）比較

治療2個(gè)月末A、B、C組分別有26、37和40例（均未包括他組轉(zhuǎn)入患者）患者在組治療。三組2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收情況的比較見(jiàn)表2。

三、各組肝功能損害發(fā)生和護(hù)肝治療情況比較

肝功能損害的發(fā)生情況，A組與B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。使用靜脈護(hù)肝藥的比例分別為 A 組61.4%（27／44）、B 組14.3%（6／42）、C組7.1%（3／42，未包括其 A、B組轉(zhuǎn)入患者）。

表3 各組發(fā)生肝功能損害的比較

四、各組不良反應(yīng)比較

剔除因肝功能異常引起的胃腸道反應(yīng)，各組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為27.3%（12／44）、11.9%（5／42）、33.3%（14／42），B組與 A、C兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.51，P＜0.05）。未發(fā)生其他明顯的不良反應(yīng)。

五、各組抗結(jié)核治療結(jié)束時(shí)肝功能和血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果比較

見(jiàn)表4。

討 論

早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合和適量是肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療基本原則。肺結(jié)核患者在治療過(guò)程中盡可能遵從抗結(jié)核治療基本原則是肺結(jié)核治愈的關(guān)鍵所在?？菇Y(jié)核治療中出現(xiàn)的肝功能損害等不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷或終止的主要原因。由異煙肼、利福平及吡嗪酰胺組成的短程抗結(jié)核化療方案療效顯著。但這3種藥物對(duì)肝功能均有一定的影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致藥物性肝炎，在慢性乙肝的基礎(chǔ)上甚至出現(xiàn)致命的肝壞死并肝功能衰竭。對(duì)于肺結(jié)核合并慢性乙肝的肝損傷程度，國(guó)內(nèi)許建明等［6]研究表明，與前5年比較，后5年住院診斷藥物性肝損傷比例有增高趨勢(shì)。因此，選用療效好、不良反應(yīng)少，患者能堅(jiān)持耐受，安全性高的治療方案對(duì)合并慢性乙肝的結(jié)核患者，減少因肝功能損害而中斷或終止治療，提高治愈率至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，左氧氟沙星替換吡嗪酰胺的治療方案和聯(lián)合拉米夫定方案兩組的退組率較低，與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能損害的發(fā)生率和使用靜脈護(hù)肝藥物的比例也明顯較低，與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組和左氧氟沙星組轉(zhuǎn)入標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療聯(lián)合拉米夫定組的14例患者均完成了治療療程。分析其原因可能是：（1）慢性乙肝患者盡管肝功能可能無(wú)異常，但存在一定程度的病理?yè)p害，慢性乙肝患者血液中的HBV DNA水平較高，其特異性細(xì)胞免疫損害誘發(fā)免疫性肝損傷，標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組使用對(duì)肝功能影響較大的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，加重了肝功能損害。左氧氟沙星組應(yīng)用對(duì)肝臟損害較輕的利福噴汀和左氧氟沙星替代利福平和吡嗪酰胺，大大降低了肝損害發(fā)生率。（2）拉米夫定屬核苷類似物，可顯著抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞內(nèi)HBV載量，減少病毒在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，穩(wěn)定肝細(xì)胞功能及改善肝組織病理改變，從而保護(hù)肝臟免受機(jī)體的免疫攻擊。（3）Mommeja－Marin等［7]研究表明，口服拉米夫定治療慢性乙肝，血清HBV DNA水平與ALT的正常率有相關(guān)性。三組治療結(jié)束時(shí)的肝功能和血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果與此吻合。三組2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率和X線胸片病灶顯吸率分別為53.8%、81.1%、90.0%和38.5%、62.2%、70.0%；A 組與 B、C兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能損害多數(shù)發(fā)生在前2個(gè)月的治療強(qiáng)化期，標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組因肝功能損害發(fā)生率高，導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷，護(hù)肝治療時(shí)間長(zhǎng)，影響了抗結(jié)核的療效。標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療組和標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核聯(lián)合拉米夫定抗病毒組的胃腸道反應(yīng)較左氧氟沙星組高，這可能與服用利福平和吡嗪酰胺有關(guān)，給予一般的對(duì)癥治療能緩解，未影響總體治療，也未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。

表4 各組抗結(jié)核治療結(jié)束時(shí)肝功能和血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果

由此可見(jiàn)，異煙肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺組成的標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者易發(fā)生肝功能損害，患者難以堅(jiān)持，易導(dǎo)致治療中斷或終止，耐藥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。以異煙肼、利福噴汀、乙胺丁醇及左氧氟沙星組成的個(gè)體化治療方案或標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療的治療方案治療合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者取得滿意的抗結(jié)核效果，肝功能損害等不良反應(yīng)少，患者能堅(jiān)持耐受，安全性好，值得臨床選用。

［1] 嚴(yán)碧涯，端木宏瑾.結(jié)核病學(xué).北京：北京出版社，2003，312－339.

［2] 梁曉峰，陳園生，王曉軍，等.中國(guó)3歲以上人群乙型肝炎血清流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志，2005，26（9）：655－658.

［3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：162－170.

［4] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn).北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1－3.

［5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［6] 許建明，徐張巍，胡祥鵬.112例藥物性肝損傷的臨床關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià).中華消化雜志，2005，25（8）：451－453.

［7] Mommeja－Marin H，Mondou E，Blum MR，et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection：analysis and review of the literature.Hepatology，2003，37（6）：1309－1319.