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        β-arrestin 2在非小細胞肺癌患者血清中表達的臨床意義

        2011-09-11 07:53:06吳正清童文俠譚子輝王思愚林鵬
        中國肺癌雜志 2011年6期
        關(guān)鍵詞:中位數(shù)生存率分化

        吳正清 童文俠 譚子輝 王思愚 林鵬

        肺癌是一種常見的惡性腫瘤[1],是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[2],近年來我國肺癌的發(fā)病率及病死率逐年增高,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占85%[3,4]。臨床確診時的病期是影響肺癌患者預后的主要因素之一[5],盡管現(xiàn)代診斷技術(shù)已取得長足進步,但目前針對肺癌早期診斷的方法仍不盡人意,70%的患者就診時已經(jīng)是局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移[6],而目前肺癌患者的5年生存率仍然只有14%[7]。因此,尋找能早期發(fā)現(xiàn)和診斷肺癌或者評價其預后的腫瘤標志物已成為目前肺癌臨床和基礎(chǔ)研究的主要方向。β-arrestin 2是一類介導受體脫敏的重要可溶性蛋白質(zhì),是GPCRs信號通路的重要負調(diào)節(jié)因子,目前在乳腺癌[8,9]和前列腺癌[10]的研究中發(fā)現(xiàn)它對預后預測具有一定的意義。本研究通過測定NSCLC患者血清中β-arrestin 2的表達情況,初步探討β-arrestin 2表達與NSCLC分期及預后的關(guān)系。

        1 材料與方法

        1.1 一般材料 ①標本:本研究所采用的NSCLC患者治療前的血清標本全部取自中山大學腫瘤防治中心的住院病人,所有病例均經(jīng)病理組織學確診為NSCLC入院后次日清晨空腹狀態(tài)下采血,均為治療前階段采血。所采用的正常人血清標本均來自中山大學腫瘤防治中心體檢的正常健康非腫瘤人群。血標本經(jīng)離心后,保存于-80oC冰箱;②試劑:本研究所采用的β-arrestin 2 ELISA試劑盒采購自廣州吉泰新繹生物科技公司;③儀器: SpectraMax m5多功能酶標儀(Molecular devices公司)、5814型離心機(Eppendorf公司)、多道移液器(Gilson公司)等。

        1.2 臨床基本資料 選取2005年1月-2006年12月在中山大學腫瘤防治中心就診治療并確診為NSCLC的67例患者及20例正常體檢者的血清標本。采集住院患者血標本已經(jīng)中山大學腫瘤防治中心倫理委員會審核通過,且均告知患者采集血標本之權(quán)利及義務(wù),并征求患者及家屬同意。NSCLC患者中位年齡為58歲(36歲-75歲);男性36例(53.7%),女性31例(46.3%);病理證實鱗癌28例(41.8 %),腺癌39例(58.2 %);高分化8例(12%),中分化23例(34.3%),低分化36例(53.7%);有腫瘤家族史16例(23.9%),無腫瘤家族史51例(76.1%);抽煙者27例(40.3%),不抽煙者40例(59.7%)。末次隨訪至2010年11月,隨訪時間1個月-68個月,中位隨訪時間為63個月。分期采用UICC 2002年第6版TNM分期系統(tǒng),具體病理類型及分期詳見表1。

        1.3 實驗方法 采用ELISA法測定肺癌及正常人群血清標本中β-arrestin 2的表達情況,并用酶標儀測定。①配制濃度為10 ng/mL、5 ng/mL、2.5 ng/mL、1.25 ng/mL、0.625 ng/mL、0.312 ng/mL、0.156 ng/mL的β-arrestin 2標準品100 μL,分別加入A1-A7標準孔中。A8-A9空白孔加樣品稀釋液100 μL。余檢測孔每孔加待測樣品各100 μL。酶標板上加膜覆蓋,37oC溫育2 h;②棄去液體,甩干,不用洗滌。待干燥后每孔加稀釋抗體各100 μL。酶標板上加膜覆蓋,37oC溫育1 h。用200 μL洗滌液洗板3次,待干燥后每孔加酶標抗體各100 μL。酶標板上加膜覆蓋,37oC溫育30 min;③同上洗板5次后,每孔加底物各90 μL。酶標板上加膜覆蓋,37oC溫育約15 min,直到標準孔前3-4孔有明顯的梯度藍色。然后每孔加終止溶液各50 μL,此時藍色立轉(zhuǎn)黃色。立即用酶標儀在450 nm波長測量各孔的OD值。

        1.4 預后評價方法 采用總生存時間進行預后評價??偵鏁r間為從確診時間開始到末次隨訪時間或死亡時間。失訪者以末次隨訪時間計算。

        1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,正態(tài)分布的計量資料采用Mean±SD標準差表示,兩組間比較用非配對t檢驗;偏態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(P25-P75)表示,兩組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。離散型變量的比較采用χ2檢驗。生存率計算用壽命表法,預后比較采用Kaplan-Meier法,多因素預后分析采用COX回歸分析。以P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

        2 結(jié)果

        2.1 實驗結(jié)果

        2.1.1 標準曲線繪制 根據(jù)酶標儀測定各標準孔的OD值,以標準液濃度為橫坐標(對數(shù)坐標),標準孔吸光度為縱坐標(對數(shù)坐標),繪制標準曲線(圖1)。相關(guān)系數(shù)r=0.986。

        2.1.2 β-arrestin 2測定結(jié)果 根據(jù)酶標儀測定各檢測孔樣品的OD值,計算出各孔β-arrestin 2的實際濃度。β-arrestin 2濃度中位數(shù)為1.000 ng/mL(0.253-1.934);其中正常人組β-arrestin 2濃度中位數(shù)為2.047 ng/mL(2.000-2.433);I期患者β-arrestin 2濃度中位數(shù)為1.185 ng/mL(1.000-1.589);III期患者β-arrestin 2濃度中位數(shù)為0.196 ng/mL(0.084-0.284);IV期患者β-arrestin 2濃度中位數(shù)為0.356 ng/mL(0.008-0.634)。

        2.1.3 β-arrestin 2與臨床病理因素關(guān)系分析結(jié)果 采用Wilcoxon秩和檢驗法比較各期NSCLC患者血清β-arrestin 2濃度:I期及III期、IV期患者組別均較正常人組別血清β-arrestin 2濃度低(P<0.001, P<0.001, P<0.001);I期患者組別較III期、IV期患者組別血清β-arrestin 2濃度高(P<0.001, P<0.001),而III期與IV期患者組別血清β-arrestin 2濃度無明顯差異(P=0.273)。比較不同分化腫瘤程度NSCLC癌患者,高分化與中分化、低分化患者組別血清β-arrestin 2濃度均無明顯差異(P=0.152, P=0.620,P=0.138)。比較不同病理類型、不同性別、有無家族史、是否吸煙患者組別血清β-arrestin 2濃度無明顯差異(P=0.173, P=0.051, P=0.097, P=0.137)(表1)。

        2.2 預后分析結(jié)果 67例NSCLC患者,末次隨訪至2010年11月,隨訪時間1個月-68個月,總的5年生存率為47%。其中I期患者的5年生存率為83%,III期患者的5年生存率為17%,IV期患者的5年生存率為11%。

        按照β-arrestin 2濃度的四份位間距將NSCLC患者分為低(0 ng/mL-0.253 ng/mL)、中(0.254 ng/mL-1.000 ng/mL)、高(>1.001 ng/mL)三組。采用Kaplan-Meier法比較β-arrestin 2高、中、低表達患者預后,高表達患者較中、低表達患者預后更好(P<0.001, P<0.001),生存曲線見圖2。將腫瘤分期、β-arrestin 2濃度、病理類型、腫瘤分化程度、性別納入COX回歸,COX回歸分析顯示β-arrestin 2濃度和腫瘤分期對NSCLC患者預后具有統(tǒng)計學意義(P=0.003, P=0.004)(表2)。

        表 1 β-arrestin 2表達水平與臨床病理因素的關(guān)系Tab 1 The relations of clinical and pathologic factors with level of β-arrestin 2

        表 2 多因素分析臨床病理學因素對總生存時間的影響Tab 2 The influence of clinical and pathologic factors to total survival time analysed by multiariate COX regression

        圖 1 標準曲線圖Fig 1 The chart of standard curve

        圖 2 不同β-arrestin 2表達患者生存曲線圖Fig 2 The survive curves of patients with different level of β-arrestin 2

        3 討論

        人β-arrestin 2是一類介導受體脫敏的可溶性蛋白質(zhì),是GPCRs信號通路的重要負調(diào)節(jié)因子,與GPK聯(lián)合作用,可以使GPCRs對激動劑的敏感性下降,發(fā)生受體的脫敏反應(yīng),從而調(diào)節(jié)受體內(nèi)吞、信號轉(zhuǎn)導及細胞凋亡等[11]。Wang等[12]報道了β-arrestin 2高表達可以減少Mdm2引起的p53降解,從而提高了p53介導的細胞凋亡。目前在前列腺癌和乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)β-arrestin 2呈降低趨勢,具有一定的預后預測意義。目前尚未有β-arrestin 2在人類肺癌中的相關(guān)報道,我們就本研究的結(jié)果初步探討β-arrestin 2表達與NSCLC分期及預后的關(guān)系。

        Raghuwanshi等[13]報道在鼠肺癌模型中,β-arrestin 2起到抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的作用。本研究中,β-arrestin 2在腫瘤患者組血清中明顯降低,同時在晚期患者組濃度又較早期患者組明顯降低。因此,β-arrestin 2有可能在NSCLC患者的早期診斷中發(fā)揮作用,并可能有助于腫瘤分期的預判。但進一步的驗證有待于大樣本量的研究。

        本研究中,β-arrestin 2在不同分化程度(高分化、中分化、低分化)NSCLC患者血清中表達無差異(P=0.152,P=0.620, P=0.138),不同病理類型、不同性別、有無家族史、是否吸煙患者組別血清β-arrestin 2濃度亦無明顯差異(P=0.173, P=0.051, P=0.097, P=0.137)。因此,β-arrestin 2可能與上述臨床病理因素無明顯關(guān)系。

        本組67例NSCLC患者,總的5年生存率為47%,其中I期、III期、IV期5年生存率分別為83%、17%、11%。與Pfannschmidt[14]、劉樹庫[15]等報道基本相符。關(guān)于β-arrestin 2表達與NSCLC患者預后關(guān)系的報道較少,本研究中,Kaplan-Meier法比較β-arrestin 2高、中、低表達患者預后,高表達患者較中、低表達患者預后更好(P<0.001,P<0.001)。同時COX回歸分析顯示,β-arrestin 2濃度對預后具有明顯意義。因此,β-arrestin 2有可能有助于腫瘤患者預后的判斷,但也有待于進一步大樣本量試驗的驗證。

        綜上所述,血清β-arrestin 2濃度在正常人和NSCLC患者、不同病理分期NSCLC患者血清中有明顯濃度差異。Kaplan-Meier預后比較和COX回歸分析顯示β-arrestin 2對預后具有明顯意義。因此β-arrestin 2可能在對NSCLC患者的早期診斷、預判腫瘤分期、預判預后等方面發(fā)揮作用。

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