張倩

病毒唑臨床應(yīng)用30余年，不良反應(yīng)主要涉及變態(tài)反應(yīng)、皮膚損害、溶血性貧血、胃腸道反應(yīng)等。更昔洛韋是廣譜抗病毒藥，應(yīng)用20年來不良反應(yīng)報(bào)道與病毒唑相近，主要在血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。由于這兩種藥物目前在國內(nèi)廣泛使用，因此有必要加強(qiáng)對(duì)兩藥不良反應(yīng)的深入觀察和比較，提高認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月～2010年l2月我院1727例應(yīng)用病毒唑或更昔洛韋治療的急性上呼吸道病毒感染患兒，門診1219例，住院508例，分為病毒唑組832例，更昔洛韋組895例。記錄到其中發(fā)生藥物不良反應(yīng)共159例(9.2%)。為了盡可能排除不同病種疾病本身的多樣化癥狀與藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)相互混淆，故只入選急性上呼吸道病毒感染病例觀察。159例不良反應(yīng)中，男83例，女76例。

1.2 診斷依據(jù) (1)臨床表現(xiàn)：全部病例均有發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽部充血，肌肉酸痛722例，頭痛569例，較多病例(1103／1727)有咳嗽但無氣急、氣喘、紫紺等，凡病程中演變?yōu)榉戏窝?、哮喘等診斷者均不納入。(2)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4×109／L以下者1126例，(4～8)×109／L者601例，均以淋巴細(xì)胞為主，CRP均為陰性。(3)部分咳嗽癥狀較明顯者(297／1103)查胸部X線片、肺炎支原體抗體、冷凝集試驗(yàn)均為陰性方繼續(xù)納入觀察。(4)僅有207例檢測(cè)病毒學(xué)血清抗體，陽性146例，另有61例未檢出病毒抗體。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 肝功能檢測(cè)：ALT異常27例，最低50U／L，最高370U／L，其中11例小于100U／L，7例100～200U／L，6例201～300U／L，3例大于300U／L。Hb減低49例。粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000×106者27例。貧血伴間接膽紅素升高(大于150mol／L，占總膽紅素70%以上)，尿膽原陽性且網(wǎng)織紅細(xì)胞大于0.02者3例。心肌酶譜異常2例，CK-MB分別為52U／L和79U／L。尿蛋白和血尿陽性各2例。207例檢測(cè)病毒學(xué)血清抗體，其中合胞病毒52例，流感病毒32例，單純皰疹病毒9例，腺病毒3l例，鼻病毒l4例，EB病毒8例。

1.4 治療方法 病毒唑10mg／(kg·d)，更昔洛韋5mg／(kg·d)，靜脈滴注，療程5～7d。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS10.0軟件，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)于用藥后次日內(nèi)出現(xiàn)者34例，ld～2d出現(xiàn)者47例，3d～4d出現(xiàn)者55例，5d～7d出現(xiàn)者17例，7d以上出現(xiàn)者6例，最長(zhǎng)1例12d出現(xiàn)。病毒唑與更昔洛韋的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.13，P＞0.05)，見表1。年齡階段分布：＜1歲29例占18.2%，1～3歲70例占44%，4～7歲44例占27.7%，8～15歲16例占10%，中位年齡3.5歲。

表1 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2 臨床表現(xiàn) 最為常見的是各類型變態(tài)反應(yīng)，如皮疹、搔癢、局部反應(yīng)、水腫等，以及肝功能異常(ALT50～370U／L)、貧血、粒細(xì)胞減少，經(jīng)過相應(yīng)處理均恢復(fù)正常。27例ALT升高患兒中大于80U／L者19例、3例溶血性貧血、1例再生障礙性貧血、2例心肌酶譜異常、2例蛋白尿、2例血尿等分別在1～6周內(nèi)痊愈。

3 討論

本研究?jī)H限于觀察急性上呼吸道病毒感染就診患兒中的病毒唑和更昔洛韋的不良反應(yīng)，故匯總的不良反應(yīng)發(fā)生率比相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道小。唐元萍[1]報(bào)道更昔洛韋的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.34%，病毒唑的不良反應(yīng)發(fā)生率16.32%。本研究顯示兩藥的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在不同性別上差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同年齡組比較顯示嬰兒較為不耐受，這符合藥物不良反應(yīng)的常規(guī)認(rèn)識(shí)。在不良反應(yīng)累及范圍上，有關(guān)報(bào)道認(rèn)為病毒唑不良反應(yīng)發(fā)生率遞減排列依次為變態(tài)反應(yīng)(63.43%)、血液、循環(huán)、消化系統(tǒng)等，在變態(tài)反應(yīng)中又以藥疹和過敏性休克所占比例較大[2]，而更昔洛韋不良反應(yīng)發(fā)生率遞減排列依次為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、局部、神經(jīng)系統(tǒng)[3]，與本研究觀察較為一致。臨床診療中較為關(guān)注的不良反應(yīng)之一就是肝功能損害，但文獻(xiàn)報(bào)道兩種藥物輕度肝功能損害案例居多，也較容易恢復(fù)[4]。各類藥物引起兒童肝功能損害并不少見，但是南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2003年5月至2005年5月診斷為藥物性肝病的病例共30例中并無病毒唑的肝功能損害，而更昔洛韋只有2例。我們觀察到的肝功能損害病例也多屬于輕度，予常規(guī)護(hù)肝處理，恢復(fù)較快。普遍而又嚴(yán)重的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)、過敏性休克、溶血性貧血以及少見卻十分嚴(yán)重的驚厥、再生障礙性貧血和粒細(xì)胞減少或缺乏[5]，還有報(bào)道可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。病毒唑?qū)е仑氀膱?bào)道不少。病毒唑在紅細(xì)胞上的半衰期是960h，在血漿內(nèi)半衰期約為299h[6]，在非血漿組織中消除也很慢，故其導(dǎo)致的貧血常見，有時(shí)是嚴(yán)重的。病毒唑常見的不良反應(yīng)是溶血性貧血，其發(fā)生率近10%或更高[7]，故血紅蛋白病患者(如地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血)不應(yīng)使用病毒唑。此外還有報(bào)道過敏性休克、驚厥、再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏等，后果較為嚴(yán)重。故澳大利亞藥物評(píng)估委員會(huì)甚至建議7歲以下兒童禁服病毒唑片。關(guān)于更昔洛韋導(dǎo)致驚厥，本組2例，預(yù)后均尚好。有文獻(xiàn)稱其為更昔洛韋誘發(fā)性腦病[8]。更昔洛韋穿過血腦屏障，逐漸在腦脊液中達(dá)到毒性濃度時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀，所以開始用更昔洛韋到出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀期間有一段潛伏期，小劑量更昔洛韋患兒容易耐受，隨著劑量的增加癥狀出現(xiàn)，對(duì)于腎功能障礙者，發(fā)生神經(jīng)毒性癥狀的可能性增大。但也有腎功能正常者出現(xiàn)更昔洛韋神經(jīng)毒性的報(bào)道[9]。對(duì)腎功能不全患兒，特別要注意藥物的劑量和療程，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間用藥出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)紺、四肢冰涼等癥狀時(shí)可能是發(fā)生驚厥的預(yù)兆，應(yīng)積極處理，以防驚厥發(fā)生。

總之，更昔洛韋與病毒唑的藥物不良反應(yīng)多種多樣，損害廣泛，但嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，在規(guī)范使用密切觀察下，臨床應(yīng)用還是相對(duì)安全的。

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