林一聰， 董會(huì)卿

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表現(xiàn)和輔助檢查的證據(jù)，證明病灶具有時(shí)空多發(fā)性，以及除外其他診斷。自1983年P(guān)oser診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］提出至今，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，人們對該病的全面深入研究，以及早期診治的必要性，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到更新。2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］具有較大突破，將Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)中對 MS的診斷由4類(臨床確診、實(shí)驗(yàn)室支持確診、臨床可能、實(shí)驗(yàn)室可能)簡化為兩類(確診、可能)，并引入MRI檢查結(jié)果，并提出原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2005年修訂版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］更加強(qiáng)調(diào)MRI病灶在時(shí)間多發(fā)性上的重要性，進(jìn)一步闡釋了脊髓病變在診斷中的意義，簡化了PPMS的診斷。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)在近年來已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。從MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程來看，發(fā)展趨勢是早期診斷，在不降低特異性的同時(shí)提高診斷的敏感性，明確診斷概念，簡化診斷過程。

2010年5月在愛爾蘭首都都柏林，多發(fā)性硬化診斷國際專家小組(簡稱“國際專家小組”)依據(jù)近年來有關(guān)MS診斷的研究和專家意見，討論了進(jìn)一步闡述時(shí)空多發(fā)性的必要性，以及擬將該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于兒童人群、亞洲人群及拉丁美洲人群，第二次修訂了McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］(見表1)。

1 修訂版解讀

1.1 空間多發(fā)性的MRI診斷 在2005年修訂版Mc-Donald診斷標(biāo)準(zhǔn)中，MRI描述的空間多發(fā)性包括以下任意3項(xiàng):(1)1個(gè)釓強(qiáng)化病灶或9個(gè)長T2信號(hào)病灶;(2)至少1個(gè)幕下病灶;(3)至少1個(gè)近皮質(zhì)病灶;(4)至少3個(gè)腦室旁病灶(1個(gè)脊髓病灶大致相當(dāng)于1個(gè)大腦幕下病灶，1個(gè)增強(qiáng)的脊髓病灶相當(dāng)于1個(gè)增強(qiáng)的大腦病灶，可以把脊髓病灶和大腦病灶相加)。該標(biāo)準(zhǔn)源自Barkhof和Tintoré的邏輯回歸模型［5，6］，具備較好的敏感性和特異性，但是該標(biāo)準(zhǔn)沒有區(qū)分其他疾病導(dǎo)致的病灶且影像診斷過程較復(fù)雜。

在2010年修訂版中，將描述空間多發(fā)性簡化為:在4個(gè)常見典型MS累及的CNS區(qū)域，即腦室旁、近皮質(zhì)、幕下、脊髓，至少有2個(gè)區(qū)域存在至少1個(gè)長T2信號(hào)病灶，并提出對有腦干或脊髓綜合征的患者，其責(zé)任病灶不在MS病灶數(shù)統(tǒng)計(jì)之列。該修訂源于Swanton等的研究［7］。其對282例臨床孤立綜合征(clinically isolated syndromes，CIS)患者進(jìn)行隊(duì)列研究，評估了3種診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001年版，2005年版，Swanton提出的診斷標(biāo)準(zhǔn))在預(yù)測患者發(fā)展為MS的作用。在特異性方面，Swanton提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為87%，而2001年版為91%，2005年版為88%，在敏感性方面，Swanton提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為72%，而2001年版為47%，2005年版為60%。因此，國際專家小組認(rèn)同Swanton提出的空間多發(fā)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因其在基本保留特異性和增加敏感性的同時(shí)簡化了MS的診斷過程。

1.2 時(shí)間多發(fā)性的MRI診斷 2005年修訂版的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為距首次發(fā)病至少30d后出現(xiàn)新的T2病灶可以證明時(shí)間多發(fā)性。2008年Tintoré在一項(xiàng)218例患者的研究中證明發(fā)病后30d內(nèi)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的T2病灶較之30d后并不降低診斷的特異性［8］。為進(jìn)一步方便臨床應(yīng)用，在2010年修訂版中，不論隨訪MRI距離發(fā)病初MRI時(shí)間長短，只要有新的T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶都支持時(shí)間多發(fā)性。為進(jìn)一步減少M(fèi)RI掃描次數(shù)以得到盡早正確診斷目的，專家小組提出在基線MRI上若同時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)化和非強(qiáng)化的病灶可以替代隨訪MRI證明時(shí)間多發(fā)性，但需要除外此強(qiáng)化病灶是其他病理原因造成的。這一結(jié)論基于先前的幾項(xiàng)研究結(jié)果。1995年，有人對57例臨床懷疑MS的患者進(jìn)行MRI掃描，17例在掃描后診斷MS，單純T2病灶對于診斷的特異性為65%，敏感性為88%，而強(qiáng)化病灶對于診斷的特異性為80%而敏感性降為59%，提示強(qiáng)化病灶對于早期診斷有較高特異性［9］。2009年的一項(xiàng)研究顯示，典型CIS患者的一次MRI結(jié)果同時(shí)具有無癥狀的強(qiáng)化病灶和無強(qiáng)化病灶對于早期臨床診斷MS(CDMS)具有高度特異性，尤其在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)［10］。

這樣一次MRI掃描提示MS典型病灶區(qū)域既有強(qiáng)化病灶又有非強(qiáng)化病灶同時(shí)證明了時(shí)空多發(fā)性，使得一些CIS的患者一次MRI掃描即可診斷為MS，大大簡化了診斷過程，且保證了一定的特異性。否則，仍需要一次新的臨床發(fā)作或者隨訪的影像證據(jù)發(fā)現(xiàn)新的強(qiáng)化或者T2病灶，來證實(shí)時(shí)間多發(fā)性，但在新的修訂標(biāo)準(zhǔn)中這次隨訪MRI不再有30d的限制。

1.3 原發(fā)進(jìn)展型MS的診斷 2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)首次對PPMS的診斷單獨(dú)進(jìn)行了描述以區(qū)別于常見的復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)的診斷。2005年進(jìn)一步修訂了PPMS的診斷標(biāo)準(zhǔn):疾病進(jìn)展1年，并且以下3項(xiàng)滿足2項(xiàng):頭部MRI陽性結(jié)果(9個(gè)T2病灶或者≥4個(gè)T2伴有陽性VEP);脊髓MRI陽性結(jié)果(≥2個(gè)T2病灶);或者陽性CSF。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)反映了脊髓MRI和CSF檢查在PPMS診斷中的重要性。國際專家小組建議仍保留脊髓病灶多發(fā)性和CSF陽性的要求，而顱內(nèi)多發(fā)性的診斷則采用新的標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)到簡化:在≥1個(gè)MS典型病灶區(qū)域(腦室旁、近皮質(zhì)、幕下)≥1個(gè)T2病灶。

是否可以建立一種既能夠應(yīng)用于常見的RRMS又同時(shí)可應(yīng)用于PPMS這一特殊類型的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能是未來發(fā)展的方向。2009年 Montalban等［11］在PPMS患者中采用2001年版和2005年版的RRMS診斷標(biāo)準(zhǔn)和PPMS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，單純采用2005年版RRMS診斷標(biāo)準(zhǔn)則準(zhǔn)確率為73.8%;采用2001年版 PPMS診斷標(biāo)準(zhǔn)則準(zhǔn)確性增加到85.8%;采用2005年版 PPMS診斷標(biāo)準(zhǔn)則準(zhǔn)確性增加到91%，若僅以出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶和兩處病灶為診斷標(biāo)準(zhǔn)則準(zhǔn)確性為89%。這項(xiàng)研究提示單純應(yīng)用RRMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)取代PPMS的診斷并非沒有可能，但是有待更多的研究以提高其敏感性和特異性，另一方面也再次證明了CSF陽性結(jié)果對于診斷PPMS的重要意義。

1.4 2010年修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群適用性 McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)的最初來自成年高加索歐洲人群和北美人群，能否應(yīng)用于其他人群，特別是兒童、亞洲人群、拉丁美洲人群是未來研究的另一方向。

1.4.1 兒童MS 約80%的兒童患者和幾乎全部青少年患者會(huì)出現(xiàn)典型成人患者的CIS表現(xiàn)，具有數(shù)量相當(dāng)甚至更多的T2病灶［12～14］，容易滿足4個(gè)MS典型病灶區(qū)域中出現(xiàn)2個(gè)病灶的要求，因此國際專家小組認(rèn)為2010修訂版對于空間多發(fā)性的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)對于兒童MS的診斷同樣有意義。

15%～20%的兒童MS患者常常表現(xiàn)為腦病和多灶的神經(jīng)功能缺損，很難與急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)鑒別，而這些患者年齡大多小于11歲。對于首次發(fā)作表現(xiàn)類似于ADEM的兒童MS，目前國際上的共識(shí)是需要≥2次非 ADEM樣的發(fā)作，或者1次非ADEM樣發(fā)作并伴有增加的無臨床癥狀病灶來診斷［15］。此外，首次發(fā)作類似ADEM的兒童MS患者常常缺少彌漫病灶，且較ADEM單向病程的患者更易出現(xiàn)≥1個(gè)的非強(qiáng)化T1低信號(hào)病灶，以及≥2個(gè)的腦室旁T2病灶［16］，可助鑒別。由于具有單向ADEM病程的兒童患者M(jìn)RI掃描容易發(fā)現(xiàn)多發(fā)的強(qiáng)化病灶位于近皮質(zhì)白質(zhì)、幕下、脊髓等典型MS部位，因此將修訂版MRI空間多發(fā)性診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于首次MRI掃描的患者可能并不合理，還需要臨床隨訪及MRI觀察才能診斷MS。

1.4.2 亞洲及拉丁美洲人群MS 2001年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)自提出以來，已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，這也包括了亞洲和拉丁美洲人群，但嚴(yán)格來講，McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)來自高加索人群，能否應(yīng)用在其他人群仍需探討。

越來越多的臨床資料和研究顯示，亞洲人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘存在一種特殊類型，即視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，該臨床類型在亞洲人群相對較西方人群多見。MS與NMO的關(guān)系并不明確，但因預(yù)后不同，二者鑒別意義重大。目前普遍采用Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］對NMO進(jìn)行確診，即要求存在視神經(jīng)炎，急性脊髓炎，并且至少滿足以下2項(xiàng)(至少3個(gè)椎體節(jié)段長度的脊髓連續(xù)性病灶，起病時(shí)的MRI不支持MS，NMO-IgG血清陽性)。盡管如此，有時(shí)二者還是很難鑒別，尤其是對于表現(xiàn)為NMO疾病譜(NMO spectrum)的患者。NMO疾病譜是包括反復(fù)發(fā)作的脊髓炎和視神經(jīng)炎、存在有癥狀的顱內(nèi)病灶的NMO綜合征、NMO伴有系統(tǒng)性免疫?。?8］。而NMO及NMO疾病譜的患者大多存在特異性較高的AQP4抗體，而MS大多為陰性［19，20］，由此國際專家小組推薦在高度懷疑NMO或者NMO疾病譜的MS患者中檢測AQP4抗體，特別是出現(xiàn)如下情況時(shí):脊髓病灶超過3個(gè)椎體節(jié)段且在脊髓軸位上主要累及中央部位、雙側(cè)受累并且程度嚴(yán)重的視神經(jīng)炎或者伴有視神經(jīng)水腫或者視交叉病灶、超過2d的難治性呃逆或者惡心嘔吐、延髓導(dǎo)水管周圍病灶等，尤其是在具有亞洲及拉丁美洲遺傳背景的患者中，因?yàn)檫@些人群具有更高的NMO患病率。如果能夠除外NMO及NMO疾病譜，那么在亞洲及拉丁美洲人群的MS與典型高加索人群MS沒有本質(zhì)區(qū)別，MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該能夠應(yīng)用于這些人群，但仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)［4］。

表1 2010年修訂版MS診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 小結(jié)

2.1 CSF的意義 與2005年修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)比較，CSF陽性結(jié)果的意義仍然僅限于PPMS的診斷。不可否認(rèn)MRI在證明MS時(shí)空多發(fā)性方面的意義越來越突出，但CSF仍是診斷MS必不可少的工具。因?yàn)镃SF反映疾病發(fā)生的病理生理變化，而MRI病灶則不單單出現(xiàn)于MS也可見于其他疾病。CSF在診斷CNS炎性脫髓鞘及預(yù)測CIS發(fā)展為MS極為重要，而且寡克隆區(qū)帶的出現(xiàn)不受激素、免疫抑制劑等藥物治療的影響［21］。在2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)及2005修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)中，如果CSF陽性則可以降低MRI診斷要求，僅需要≥2個(gè)MRI病灶。然而，國際專家小組認(rèn)為應(yīng)用簡化的2010年修訂版影像標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)空多發(fā)性時(shí)，進(jìn)一步放寬CSF陽性患者的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)并不合適，因?yàn)镃SF對于時(shí)空多發(fā)性意義不大［4］。若期望CSF有更大的診斷價(jià)值，需要提高檢測方法的敏感性和特異性，或者探索新的CSF指標(biāo)。

2.2 影像學(xué)意義 影像學(xué)檢查尤其是MRI在MS的診斷中作用越來越突出，近年來關(guān)于MS診斷的研究項(xiàng)目大多都是基于MRI開展的。2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于1.5T核磁來檢測腦及脊髓的病灶。而場強(qiáng)大于1.5T的核磁掃描具有更高分辨率，更高信噪比，圖像的化學(xué)位移偽影小，更利于診斷。某些MRI技術(shù)，如磁化傳遞成像(magnetic transfer imaging)，能夠檢測病灶以外的損傷(如看似正常的腦組織)。通過這些影像學(xué)檢查，有望實(shí)現(xiàn)更早期診斷MS或者預(yù)測CIS發(fā)展為MS的風(fēng)險(xiǎn)。但與此同時(shí)，偶然的MRI發(fā)現(xiàn)癥狀前期病灶也越來越普遍，而被檢測出來的個(gè)體可能在相當(dāng)長的一段時(shí)間里沒有任何臨床癥狀。由于缺乏充分研究證據(jù)，國際專家小組認(rèn)為MS的診斷不能僅僅基于偶然的MRI病灶，即使伴有VEP或者CSF證據(jù)，但沒有MS相關(guān)的臨床癥狀，診斷都是不可靠的。確定的MS診斷有賴于此后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的演變。

與舊版診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，2010年修訂版重點(diǎn)在闡述時(shí)空多發(fā)性及PPMS診斷方面進(jìn)行了修訂，在一定程度上簡化了MS的診斷過程，而敏感性和特異性不變甚至提高，旨在早診斷早治療。進(jìn)行充分臨床評估及鑒別其他疾病后，該修訂標(biāo)準(zhǔn)有可能應(yīng)用于兒童、亞洲人群及拉丁美洲人群，但仍需更多研究證明其的敏感性和特異性。

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