王 婕,劉 霆

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科,四川成都 610041）

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤是一組發(fā)生于眼瞼、結(jié)膜、淚器、眼外肌和眼眶的惡性腫瘤,惡性程度不等,其治療和預(yù)后也各異,在臨床上易與炎性假瘤、反應(yīng)性淋巴組織增生、非典型性淋巴組織增生等混淆,因而對眼附屬器淋巴瘤進(jìn)行臨床和病理分析具有重要意義?，F(xiàn)將我院2005—2010年間確診的36例原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的臨床病理資料總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 方法

36例均為四川大學(xué)華西醫(yī)院門診或住院手術(shù)患者,全部病理標(biāo)本均經(jīng)甲醛固定,石蠟包埋,切片HE染色和免疫組織化學(xué)染色。分型采用2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(4th版）[1]。

采用免疫組化SP法,用枸櫞酸鹽或高PH的EDTA修復(fù)緩沖液進(jìn)行抗原修復(fù),DAB顯色。全部病例行 CD20、CD79a、CD3、CD5、CD10、Ki-67 標(biāo)記 ,部分標(biāo)記CD45RO 、CD23、CyclinD1、BCL-2、BCL-6、κ、λ等。腫瘤細(xì)胞的陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為:CD20、CD45RO、CD79a、CD5、CD10以細(xì)胞膜呈棕黃色為陽性;CD3、TIA 、κ、λ、BCL-2 細(xì)胞漿彌漫棕黃色為陽性;BCL-6、CyclinD1、mum-1、Ki-67陽性信號位于瘤細(xì)胞核,呈棕黃色。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn),陽性細(xì)胞＜5%為(-）,5%-30%為(+）,31%-50%為(++）,51%-70%為(+++）,＞71%為(++++）。

1.2 臨床資料

1.2.1 年齡及性別 36例患者中年齡最小33歲,最大86歲,平均57.5歲。男性26例,女性10例,男女之比為2.6∶1。

1.2.2 原發(fā)部位及病程 36例均為單眼發(fā)病,其中左眼14例,右眼22例。病變原發(fā)于眼瞼的1例,原發(fā)于結(jié)膜的2例,原發(fā)于眼眶的33例,原發(fā)于淚腺的1例,原發(fā)于外直肌的2例,1例同時累及眼眶的外直肌,2例同時累及眼眶和結(jié)膜。發(fā)病到就診時間最長者4年,最短22天。

1.2.3 初診表現(xiàn) 發(fā)生于眼瞼、淚腺和結(jié)膜者主要表現(xiàn)為眼瞼腫脹、下垂,結(jié)膜充血、水腫,可捫及無痛性結(jié)節(jié);發(fā)生于眼眶的主要表現(xiàn)為眼球突出或向一側(cè)移位、視力減退、眼球運(yùn)動受限或固定。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查

所有標(biāo)本均為手術(shù)切除標(biāo)本。腫物最小者僅有0.6 cm×0.6 cm×0.5 cm,最大者5.0 cm×4.5 cm×2.5 cm。大多數(shù)無包膜,僅3例表面被覆包膜,切面灰紅色或灰白色,呈魚肉狀,質(zhì)地中等或偏軟,無出血、壞死等。

2.2 組織病理學(xué)分型

見表1。

表1 36例原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤病理分型

MALT淋巴瘤31例中,大部分病例瘤細(xì)胞彌漫性分布,細(xì)胞體積較小,胞質(zhì)寬,核呈生發(fā)中心細(xì)胞樣或單核樣細(xì)胞分化,無明顯的淋巴上皮病損。免疫組織化學(xué)染色均示CD20(+）,CD79a(+）。有淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)存在的病例,均檢測輕鏈,其中免疫球蛋白輕鏈限制12例(38.7%）,其中κ陽性10例,λ陽性2例,提示增生細(xì)胞為單克隆性,即為腫瘤性增生。細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67檢測10例為陰性,21例(+）,提示瘤細(xì)胞增生活躍程度較低。另外,為鑒別診斷,經(jīng)CD5標(biāo)記瘤細(xì)胞(-）,Cyclin D1(-）,除外了套細(xì)胞淋巴瘤;部分行CD23、CD5、CD10檢測,均表達(dá)陰性,除外小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤;部分行CD21和CD45RO檢測,瘤細(xì)胞均表達(dá)陰性,除外濾泡網(wǎng)狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞來源。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤4例,腫瘤細(xì)胞彌漫性增生及灶性分布,細(xì)胞體積中等偏大,胞漿淡染,核大,圓形,有核仁分化,具有明顯的異型性,染色質(zhì)呈泡狀,可見2-3個近核膜或中位核仁。兩例為生發(fā)中心來源,兩例為非生發(fā)中心來源。瘤細(xì)胞Ki-67分別為30%、80%、90%和95%,提示腫瘤生長活躍。腫瘤細(xì)胞彌漫性增生及灶性分布。其中1例瘤細(xì)胞侵及視神經(jīng)。

有1例診斷為外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特殊類型。鏡下見異型淋巴細(xì)胞彌散分布,瘤細(xì)胞邊界清楚,胞漿透明,核膜較厚,染色質(zhì)成網(wǎng)狀,可見核仁。免疫組化染色示瘤細(xì)胞呈T細(xì)胞標(biāo)記,CD45RO(+）,B細(xì)胞標(biāo)記CD20(-）,κ(-）、λ(-）。增殖細(xì)胞標(biāo)記Ki-67陽性率約為25%。

3 討論

3.1 原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的臨床特點(diǎn)

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤可發(fā)生于任何年齡,但主要見于50-70歲中老年人,男性發(fā)病多于女性。本組36例,經(jīng)全身系統(tǒng)性檢查,均未發(fā)現(xiàn)全身其它部位淋巴瘤病變,故為局限性原發(fā)性。本組患者發(fā)病年齡為33-86歲,但多數(shù)為60歲以上,平均發(fā)病年齡為57.5歲,與以往的文獻(xiàn)報道相符[2-4]。

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤可累及眼眶、淚腺、結(jié)膜、眼瞼和眼外肌,可單發(fā)或雙側(cè)發(fā)病,本文均為單側(cè)。其中多數(shù)發(fā)生于眼眶[4-6],本組有 33例(91.7%）。大部分患者起病隱匿,發(fā)展緩慢,病程常數(shù)年,如本組中有患者右眼眶內(nèi)腫塊達(dá)4年之久,也有惡性程度較高的類型發(fā)展較快。

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的臨床表現(xiàn)沒有特異性,不同部位臨床表現(xiàn)不同,與眼附屬器多種疾病相似?；颊叱Ｒ蚓植磕[塊或無痛性突眼就診,本組70%患者以此為首發(fā)癥狀。腫瘤發(fā)生于眶內(nèi)者可累及眼瞼、淚腺、和眼外肌,常表現(xiàn)為眼瞼腫脹、下垂,結(jié)膜充血、水腫、增厚,淚腺腫大,可捫及軟組織結(jié)節(jié);發(fā)生于眼眶球后者可表現(xiàn)為眼球突出、視力減退、眼球運(yùn)動受限或固定等癥狀。有1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)患側(cè)眼失明。

3.2 原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的病理組織學(xué)及免疫表型特點(diǎn)

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤中50%-76%為結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤）[7,8]。根據(jù)2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤新分類,本文的36例經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查證實(shí)的眼附屬器惡性淋巴瘤均為淋巴瘤,其中MALT淋巴瘤31例,占全部病例的86.1%,居首位。此分型特點(diǎn)同文獻(xiàn)中的報道基本相符[9-12]。

MALT型淋巴瘤的概念最早在1983年由Isaacson和Wright提出[13],現(xiàn)已由歐美修正淋巴瘤(REAL）分類法和WHO淋巴瘤分類法單獨(dú)列為一種獨(dú)特類型的淋巴瘤。MALT淋巴瘤為低度惡性的小B細(xì)胞淋巴瘤,臨床表現(xiàn)為惰性進(jìn)程,多單眼發(fā)病,病變包繞眼環(huán)生長呈不規(guī)則的黏膜樣組織,無明顯邊界,切面灰白色或灰紅色、質(zhì)中或偏軟呈魚肉狀。

在形態(tài)學(xué)上,MALT淋巴瘤特征性表現(xiàn)為各種不同類型的細(xì)胞群的增生,以邊緣區(qū)B細(xì)胞或單核細(xì)胞樣細(xì)胞為主,伴有不同程度的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化及漿細(xì)胞分化,可有濾泡結(jié)構(gòu)及生發(fā)中心植入現(xiàn)象,并可侵犯上皮或腺體,形成淋巴上皮病損[14,15]。Isaacson等提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]:(1）中心細(xì)胞樣細(xì)胞(邊緣區(qū)細(xì)胞）增生,這種細(xì)胞胞質(zhì)較豐富且淡染,核不規(guī)則。(2）伴或不伴有Dutcher小體(一種PAS陽性的嗜酸性假性核內(nèi)包涵物）的漿細(xì)胞分化。(3）中心細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤生發(fā)中心或生發(fā)中心萎縮形成濾泡克隆化,成為植入現(xiàn)象。(4）腫瘤細(xì)胞選擇性侵犯上皮樣結(jié)構(gòu),形成特征性的淋巴上皮病變。(5）臨床惰性進(jìn)程,病變長期局限、很少發(fā)生系統(tǒng)擴(kuò)展。(6）有再發(fā)于其他黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的趨勢。(7）多數(shù)患者有自身免疫性疾病或感染性疾病史。

但單靠形態(tài)學(xué)診斷MALT淋巴瘤有一定難度,免疫組化的廣泛應(yīng)用使該腫瘤的確診率顯著提高。瘤細(xì)胞通常表達(dá) CD45、CD20和 CD79a,不表達(dá)CD45RO 、CD3、CD10、CyclinD1[17],可表達(dá) CD23 和Bcl-2。MALT淋巴瘤的免疫表型特征有助于其與小B細(xì)胞淋巴瘤相區(qū)別。MALT淋巴瘤通常不表達(dá)CD5,對瘤細(xì)胞CD5陽性者應(yīng)仔細(xì)檢查,除外套細(xì)胞淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤通常也不表達(dá)CD10和BCL-6,而在濾泡淋巴瘤中CD10和BCL-6均有表達(dá)。瘤細(xì)胞表達(dá)單一輕鏈κ或λ,可排除淋巴組織反應(yīng)性增生或炎性假瘤。

原發(fā)性眼附屬器彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是非常少見的眼部惡性腫瘤,本組有4例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,其中1例有明顯的侵襲性,包繞浸潤視神經(jīng),但全身檢查未見有遠(yuǎn)處擴(kuò)散跡象。腫瘤可以一開始即為彌漫大B細(xì)胞,也可由其他低度惡性淋巴瘤如MALT淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來。在組織病理學(xué)上,腫瘤呈彌漫生長,瘤細(xì)胞體積大、胞質(zhì)豐富、核圓、核仁大、核分裂象多見。免疫組織化學(xué)染色表達(dá)全B細(xì)胞抗原陽性,而T細(xì)胞抗原陰性。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ki-67表達(dá)率明顯高于MALT淋巴瘤。提示該類淋巴瘤屬高度惡性,預(yù)后較差,易播散,臨床治療需積極。

T細(xì)胞淋巴瘤在眼附屬器的發(fā)生非常少見[18,19],有報道統(tǒng)計僅占該部位所有淋巴瘤的1%-3%[20]。本組患者中有1例原發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特殊類型,占2.8%。該腫瘤由形態(tài)較單一的、不成熟的淋巴細(xì)胞或明顯異型的淋巴細(xì)胞組成,瘤細(xì)胞呈彌散浸潤,細(xì)胞形態(tài)多樣,可為小、中等或大的不典型T淋巴細(xì)胞,多為混合存在,可侵及血管。T 細(xì)胞相關(guān)抗原 CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD43、CD45 RO表達(dá)陽性,其中比較可靠的標(biāo)記是CD3;B細(xì)胞相關(guān)抗原 CD19、CD20、CD79a表達(dá)陰性。

3.3 原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的鑒別診斷

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤有時在臨床上易與炎性假瘤、反應(yīng)性淋巴組織增生、非典型性淋巴組織增生等混淆。充分認(rèn)識原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤的臨床病理特點(diǎn),詳細(xì)的組織學(xué)觀察及做相應(yīng)的免疫組化檢查是避免誤診的關(guān)鍵。(1）炎性假瘤常系慢性炎癥刺激結(jié)果,病史中可有紅、腫、熱、痛等炎癥經(jīng)過。瘤細(xì)胞分化較成熟,為小圓形淋巴樣細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞,常伴有毛細(xì)血管與纖維結(jié)締組織的反應(yīng)性增生。由于反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生與惡性淋巴瘤在形態(tài)學(xué)上非常相似,為了提高診斷的準(zhǔn)確率,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。(2）淋巴組織反應(yīng)性增生病變?yōu)檩^單一的彌漫性淋巴細(xì)胞增生,在成熟的淋巴細(xì)胞間可見少數(shù)不同成熟階段的淋巴細(xì)胞散在分布,但無明顯的異型性及核分裂象,免疫組化為多克隆性增生。(3）淋巴組織非典型性增生可見生發(fā)中心外的核分裂相存在,免疫組織化學(xué)可為單克隆性增殖,但病變主要由成熟的淋巴細(xì)胞構(gòu)成,但無淋巴瘤的瘤細(xì)胞呈單一性未成熟的特征。另外,眼附屬器的惡性淋巴瘤還應(yīng)排除未分化癌、橫紋肌肉瘤等疾病。

原發(fā)性眼附屬器原發(fā)性淋巴瘤的病理學(xué)類型不同,其臨床特點(diǎn)、免疫表型、生物學(xué)行為也各不相同。因此,用最新的WHO的造血和淋巴組織腫瘤分類對眼附屬器淋巴瘤進(jìn)行詳細(xì)分類對我們臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義。

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