錢皓瑜 馮可青 陳卓昌 時(shí) 軍

河南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450003

肺癌是我國(guó)最常見的腫瘤之一,其中非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)約占85%[1]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC的常見并發(fā)癥,發(fā)生率為32%(25%～38%)[2]。由于療效理想,不良反應(yīng)少,吉西他濱聯(lián)合順鉑全身化療是治療非小細(xì)胞肺癌的常用方案之一[3]。但仍有一部分病人在化療期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,縮短生存時(shí)間。已有研究證實(shí)尼莫司汀有治療惡性膠質(zhì)瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的作用[4-5]。本試驗(yàn)以NSCLC患者為研究對(duì)象,觀察早期應(yīng)用尼莫司汀聯(lián)合吉西他濱/順鉑對(duì)NSCLC的療效、對(duì)腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用和不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2007-01～2008-12經(jīng)病理組織學(xué)確診的ⅢB或 Ⅳ期NSCLC患者60例,隨機(jī)分為 A組 30例,B組 30例。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～75歲,ECOG評(píng)分0～2分;預(yù)期生存時(shí)間大于12周;血生化檢查符合以下標(biāo)準(zhǔn):肌酐和總膽紅素≤1.5倍正常上限值,AST和ALT≤3倍正常上限值;血常規(guī)檢查符合以下標(biāo)準(zhǔn):WBC≥3.5×109個(gè)/L,PLT≥100×109個(gè)/L,Hb≥90 g/L。至少有一個(gè)在徑線上可以精確測(cè)量的病灶(為最大直徑)。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重的感染或器質(zhì)性病變;轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性腦瘤;5 a內(nèi)有其他惡性腫瘤;作為療效觀察部位同時(shí)合并放療者。

1.2 治療方案 A組和B組:每周期第1天靜滴吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)1000 mg/m2和順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)75 mg/m2,第 8天吉西他濱1000 mg/m2。每21 d為1周期。重復(fù)6個(gè)周期。其中A組于第1、3、5個(gè)周期的第 1天靜滴尼莫司汀 2～3 mg/kg(濰坊中獅制藥有限公司)。止吐藥物和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子,根據(jù)病人的需要適量給予。每個(gè)化療周期的第1、8、15天檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能。每個(gè)周期的第1天,檢查胸部CT和頭顱MRI,觀察目標(biāo)病灶。停止化療后,檢測(cè)1次/月上述項(xiàng)目。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦轉(zhuǎn)移的陽性率:以治療后M RI發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌病灶為陽性,未發(fā)現(xiàn)為陰性。以陽性例數(shù)/總例數(shù)為陽性率。

1.3.2 無進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS):病人開始接受治療到任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3.3 客觀緩解率(objective response rate,ORR):指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間病人的比例,包括完全緩解(complete response,CR)和部分緩解(partial response,PR)的病例。完全緩解是指:自基線期評(píng)估后,目標(biāo)病灶全部消失。部分緩解是指:和基線期相比,目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少30%。

1.3.4 1年期生存率(1-year surviva rate,1-year SR):接受治療1 a時(shí)仍存活的病人數(shù)占同組全部病人數(shù)的比例。

1.3.5 化療毒性:根據(jù)不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0版)進(jìn)行評(píng)定。本試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)是PFS。次要終點(diǎn)包括ORR、1-year SR、藥物的不良反應(yīng)等。如果患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展(progressive disease,PD),需進(jìn)行其他方法治療,但仍可觀察生存期(overall survival,OS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 2組病人的病理特征和不良反應(yīng)采用成組設(shè)計(jì)的兩樣本比較的秩和檢驗(yàn),腦轉(zhuǎn)移的陽性率、ORR和1-year SR采用χ2檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析,PFS采用成組設(shè)計(jì)的兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn),P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征 2組病人的性別,體力狀況評(píng)分,分期分配基本均衡(P均＞0.05)。見表1。

表1 2組病人和疾病特征

2.2 2組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率、ORR和1-year SR的比較 A組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.36,P＜0.05);ORR高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.34,P＜0.05)。2組病人的1-year SR無顯著區(qū)別(P＞0.05)。見表2。

表2 2組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率、ORR和1-year SR的比較

2.3 2組病人PFS的比較 A組病人的PFS為(7.1±1.2)月高于B組(4.6±1.1)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 2組病人不良反應(yīng)的比較 A組病人白細(xì)胞減少和惡心嘔吐均比B組病人嚴(yán)重,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05);血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)炎和腎功能損害無明顯區(qū)別(P均＞0.05)。見表3。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高,是肺癌治療失敗的常見原因。肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,如不積極治療,從有顱腦癥狀開始,常在3月內(nèi)死亡[4]。非小細(xì)胞肺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,目前臨床上常采用放射治療作為治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要手段,但放療后容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或新的轉(zhuǎn)移,效果不理想[2-3]。尼莫司汀的主要抗癌機(jī)制是使細(xì)胞內(nèi)DNA烷化,引起DNA低分子化,抑制DNA合成。由于其脂溶性高,分子量小,可以通過腦轉(zhuǎn)移癌患者的血腦屏障,在腫瘤組織中達(dá)到治療濃度而受到青睞。已有研究證實(shí),尼莫司汀用于治療腦惡性膠質(zhì)瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤,取得一定效果[4-5]。本試驗(yàn)在初治的非小細(xì)胞肺癌患者的治療方案中加用尼莫司汀,觀察其對(duì)腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。

表3 2組病人不良反應(yīng)的比較 [例(%)]

本試驗(yàn)結(jié)果表明,在治療方案中加入尼莫司汀的A組患者腦轉(zhuǎn)移陽性率明顯低于B組,說明尼莫司汀有防止小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的作用。A組患者客觀緩解率和PFS均明顯高于B組,說明在治療方案里加入尼莫司汀,能增加整體治療效果,改善病人的生存質(zhì)量。雖然A組病人的1 a期生存率高于B組,但差別無顯著意義,可能與例數(shù)不夠大有關(guān)。

在不良反應(yīng)方面,A組患者白細(xì)胞減少和惡心嘔吐均比B組病人嚴(yán)重,差異有顯著性;2組患者的血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)炎和腎功能損害無明顯區(qū)別,這與尼莫司汀的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制是符合的,提示在治療方案里加入尼莫司汀后,需要加強(qiáng)升白細(xì)胞和鎮(zhèn)吐等支持治療。

[1]白皓,韓寶惠.吉非替尼治療50例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分析[J].中國(guó)癌癥雜志,2010,20(2):134-139.

[2]郭伏平,施野,李龍蕓.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展雜志,2007,5(6):540-548.

[3]儲(chǔ)大同.當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2010:482.

[4]張曉飛,李真鈺.放療聯(lián)合尼莫司汀治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效觀察[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,19(2):37-39.

[5]傅相平,李安民,張志文,等.經(jīng)頸動(dòng)脈灌注尼莫司汀和依托泊甙治療腦惡性膠質(zhì)瘤164例[J].臨床軍醫(yī)雜志,2007,35(5):683-684.