徐 艷,何成詩

(成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,成都610075)

支氣管哮喘是臨床常見病和多發(fā)病,且近年來發(fā)病率有上升趨勢(shì),目前病因還不十分清楚,隨著對(duì)哮喘氣道慢性炎癥機(jī)制的深入研究,免疫學(xué)機(jī)制在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起了重要作用,Th1/Th2免疫失衡(Th1功能相對(duì)抑制,Th2功能相對(duì)亢進(jìn))是哮喘發(fā)病主要免疫學(xué)機(jī)制。Th1主要分泌IFN-γ、IL-2、IL-12等,介導(dǎo)細(xì)胞免疫并輔助B細(xì)胞產(chǎn)生有吞噬作用的IgM、IgA,抑制IgE生成;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13,介導(dǎo)體液免疫,輔助B細(xì)胞合成IgE。正常情況下,Th0細(xì)胞按一定比例分化成T h1和T h2細(xì)胞,維持機(jī)體正常的細(xì)胞免疫和體液免疫;若Th2細(xì)胞功能相對(duì)亢進(jìn),將導(dǎo)致哮喘和其他過敏性疾病發(fā)生。通過抑制一些細(xì)胞因子的合成、合成一些細(xì)胞因子或受體拮抗劑,為哮喘治療的新思路。

1 特異性免疫治療

特異性免疫治療(specific immunotherapy,SIT)亦稱脫敏療法(desensitization)和減敏療法(hyposensitization),是通過逐漸增加特異性變應(yīng)原量使機(jī)體對(duì)該過敏原耐受,當(dāng)機(jī)體再次接觸相應(yīng)抗原時(shí)不再產(chǎn)生過敏反應(yīng)或降低過敏反應(yīng)的程度。如果知道特異性變應(yīng)原,把變應(yīng)原配成不同的濃度,通過多次反復(fù)接觸特異性變應(yīng)原,使患者產(chǎn)生免疫耐受,達(dá)到控制或減輕過敏反應(yīng)。SIT可延緩哮喘發(fā)展進(jìn)程、減少合并用藥量,是目前唯一可以改變過敏性疾病進(jìn)程的治療方法。

1.1 SIT作用機(jī)制

1.1.1 糾正Th1/Th2免疫失衡

正常情況下,受環(huán)境信息的影響,Th0細(xì)胞按一定比例向Th1和Th2型細(xì)胞分化,Th1和Th2型細(xì)胞因子相互抑制彼此表型的分化和功能,兩者處于相對(duì)平衡狀態(tài),維持機(jī)體正常的細(xì)胞和體液免疫功能?，F(xiàn)有研究表明,支氣管哮喘是以Th2反應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]。Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致IL-4、IL-5等細(xì)胞因子釋放增加,從而促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE,導(dǎo)致肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,釋放炎癥介質(zhì),引起過敏反應(yīng)。SIT選擇性地將Th2應(yīng)答轉(zhuǎn)化為Th1應(yīng)答,產(chǎn)生IL-2、IL-12和IFN-γ,發(fā)揮抗過敏及抑制Th2型細(xì)胞活性作用。

1.1.2 IgG4封閉抗體理論

SIT誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性IgG4,IgG4可以阻斷變應(yīng)原與肥大細(xì)胞表面IgE結(jié)合,避免炎癥介質(zhì)的釋放。屋塵螨特異性免疫治療70 d后,外周血中IgA、IgG1、IgG4明顯增加,而IgE水平無明顯變化,同時(shí)血清IgG4和變應(yīng)原特異性IgE呈負(fù)相關(guān),提示SIT通過調(diào)節(jié)IgG4/IgE比例,抑制變態(tài)反應(yīng)[2]。M.Akdis等[3]研究證實(shí),IgG4不但可以阻止變應(yīng)原與肥大細(xì)胞表面IgE交聯(lián),還可以結(jié)合于B淋巴細(xì)胞表面的低親和力IgE受體,阻止B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步活化,導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率明顯下降。

1.1.3 對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的抑制作用

SIT促進(jìn)T細(xì)胞分化為大量CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,其產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)。IL-10是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子,對(duì)多種細(xì)胞表現(xiàn)免疫抑制作用,可抑制Th1和Th2細(xì)胞因子分泌,產(chǎn)生特異性T細(xì)胞克隆不應(yīng)答,抑制IgE生成,同時(shí)IL-10是IgG4的啟動(dòng)因子,能促進(jìn)抗原特異性IgG4合成。最近有證據(jù)表明促進(jìn)IL-10分泌的T調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量和活性受抑制可能是哮喘發(fā)病的重要原因[4]。變應(yīng)原SIT能有效抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的敏感性,減少IgE介導(dǎo)的組胺釋放。

1.1.4 變應(yīng)原制劑

安全有效的標(biāo)準(zhǔn)化疫苗是SIT的前提,其質(zhì)量直接關(guān)系SIT的治療效果和安全性。目前已在臨床應(yīng)用和新研制的主要變應(yīng)原制劑有水性變應(yīng)原制劑、緩釋和修飾變應(yīng)原制劑、混合性變應(yīng)原制劑、重組變應(yīng)原制劑及目前正在研制開發(fā)編碼特異變應(yīng)原蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA(pDNA)。隨著生物醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展,研制開發(fā)高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原制劑將成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

1.2 治療方案

按給藥途徑分為皮下注射(SCIT)、舌下含服(SLIT)、口服給藥(OIT)、吸入給藥(LNIT)、局部支氣管給藥(LBIT);按療程分為常規(guī)免疫療法、季節(jié)前免疫療法、突擊療法。因皮下注射免疫療法的效果得以肯定,作為常規(guī)免疫療法,療程分為劑量遞增和劑量維持2個(gè)階段。舌下含服療法通過舌下黏膜吸收抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受,其確切機(jī)制目前仍不清楚。B.Bohle[5]等研究了SLIT治療4周及52周時(shí)外周血中T細(xì)胞及其功能變化情況,發(fā)現(xiàn)在SLIT第4周時(shí)能誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生IL-10進(jìn)而抑制Th2細(xì)胞活動(dòng),第52周時(shí)則可產(chǎn)生變應(yīng)原特異性Th細(xì)胞的免疫偏移,從而進(jìn)一步闡明了SLIT短期及長(zhǎng)期作用的細(xì)胞及分子免疫性機(jī)制。

1.3 療效評(píng)價(jià)

M.J.Abramson等[6]對(duì)88項(xiàng)經(jīng)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)挑選的臨床研究進(jìn)行Meta分析,證實(shí)SIT可以顯著減輕支氣管哮喘癥狀、減少用藥量及支氣管哮喘的惡化、減輕特異性氣道高反應(yīng)性。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)已經(jīng)把SIT納入哮喘的規(guī)范化治療范疇。事實(shí)上,免疫治療療效取決于變應(yīng)原的性質(zhì)、個(gè)體遺傳性、病變部位、免疫治療的方法、劑量、持續(xù)時(shí)間、患者的依從性等。SIT的作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,機(jī)制的闡明對(duì)提高SIT療效和安全性有重要意義。

2 非特異性免疫治療

盡管隨著變應(yīng)原疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化,SIT的臨床療效已得到肯定,但對(duì)于重癥哮喘、變應(yīng)原不明確,5歲以下兒童等一些特殊類型的哮喘,SIT仍受到限制,非特異性免疫治療(non-specific immunotherapy)可以彌補(bǔ)SIT的不足。

2.1 卡介苗

卡介苗(BCG)多糖核酸(BCG-PSN)可調(diào)解機(jī)體免疫和Th1/Th2平衡,增強(qiáng)抗病能力,通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞,封閉IgE功能、減少顆粒細(xì)胞釋放活性物質(zhì),減輕支氣管痙攣,達(dá)到抗過敏及平喘的作用。多個(gè)研究證明BCG-PSN可抑制過敏性反應(yīng)及T h2型免疫反應(yīng),減少EOS的浸潤(rùn),降低氣道高反應(yīng)性,使支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5水平降低,并可誘導(dǎo)脾臟單個(gè)核細(xì)胞分泌IFN-γ,增加IFN-γ的水平[7]。在進(jìn)行BCG-PSN免疫的哮喘兒童中,IFN-γ、IFN-β的表達(dá)對(duì)炎癥刺激均有反應(yīng),而沒有進(jìn)行BCG-PSN免疫的則沒有反應(yīng),其原因考慮與幼年時(shí)期卡介苗接種刺激免疫系統(tǒng)的成熟并加強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)有關(guān)[8]。BCG-PSN的免疫治療必須采取小量、多次、長(zhǎng)期的方法,使機(jī)體維持低度的免疫水平。

2.2 磷酸二酯酶4抑制劑

磷酸二酯酶(PDE4)廣泛表達(dá)于各種炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞,具有抗炎和免疫抑制作用,但擴(kuò)張支氣管作用較弱。主要抗炎作用機(jī)制[9]包括:1)抑制T細(xì)胞增殖及分泌;2)抑制嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性細(xì)胞激活、脫顆粒及炎癥介質(zhì)釋放;3)促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IL-10,抑制TNF-α的產(chǎn)生;4)降低肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,減輕微血管滲漏。目前已有第一代的咯利普蘭(Rolipram)及第二代的西咯米司特(Cilomilast)、咯拉米司特(Roflumilast)、吡拉米司特(Piclamilast)、羅氟司特(Roflumilast)。J.Bousquet等[10]用雙盲雙模擬法對(duì)499例持續(xù)性哮喘患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,羅氟司特在改善哮喘癥狀積分上明顯優(yōu)于單純吸入二丙酸氯地米松組。PDE4抑制劑的主要不良反應(yīng)有頭痛、惡性、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道反應(yīng)。

2.3 DNA疫苗

DNA疫苗又稱基因疫苗,將攜帶外源抗原的基因與DNA質(zhì)粒連接,質(zhì)粒載體注入宿主體內(nèi),在宿主體內(nèi)產(chǎn)生抗原,導(dǎo)致免疫耐受的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞功能紊亂。在DNA結(jié)構(gòu)中,發(fā)現(xiàn)一種非甲基化的胞嘧啶磷酸-鳥嘌呤寡核苷酸(CpG)序列,具有很強(qiáng)的免疫刺激作用,誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1反應(yīng),抑制Th2反應(yīng)從而抑制嗜酸性粒細(xì)胞的活性和氣道高反應(yīng)性,從根本上改變了哮喘的病理過程。用重組變應(yīng)原與含CpG序列的聯(lián)合疫苗進(jìn)行免疫,不僅能增強(qiáng)T h1細(xì)胞的功能,還可減少T h2細(xì)胞因子的生成和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。DNA疫苗接種后表達(dá)抗原蛋白的時(shí)間較長(zhǎng),能強(qiáng)化B細(xì)胞和T細(xì)胞記憶,引發(fā)持久的體液免疫和細(xì)胞免疫。目前大多數(shù)據(jù)來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)將決定基因疫苗對(duì)人體的安全性、有效性[11]。

2.4 核因子κ B抑制劑

核因子κ B(NF-κ B)作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)整多種炎癥蛋白基因的表達(dá)。激活后可促進(jìn)細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子的表達(dá),與多種炎癥疾病,特別是支氣管哮喘密切相關(guān),在哮喘發(fā)病中有重要作用。NF-κ B可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá),在中、重度哮喘中NF-κ B p65的表達(dá)明顯高于對(duì)照組,活性明顯升高的NF-κ B使炎癥介質(zhì)產(chǎn)物的水平明顯升高[12]。近年來已經(jīng)報(bào)道對(duì)NF-κ B活性有明顯抑制作用的中藥提取物中,很多都是苷類物質(zhì),包括許多黃酮類化合物、非黃酮多酚物質(zhì)和一些其他苷類物質(zhì)[13]。因此NF-κ B不但成為炎癥、腫瘤等疾病新的治療策略[13],而且已成為新藥開發(fā)的重要靶點(diǎn)。

3 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑

3.1 IL-4

IL-4是主要由Th2細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,能夠刺激B淋巴細(xì)胞合成IgE,對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的募集、趨化、浸潤(rùn)起主要作用。IL-4阻斷抗體,能抑制抗原誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性、杯狀細(xì)胞增生和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。人源化IL-4單抗Pascolizumab(SB240683)能抑制Th2細(xì)胞激活和IgE合成,抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞趨化,減輕呼吸道炎癥,對(duì)治療支氣管哮喘可能有效[14]。

3.2 IL-5

IL-5由活化Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生,是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞功能的最重要的細(xì)胞因子。在體外能介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞前體細(xì)胞的終末分化,激活成熟的嗜酸性粒細(xì)胞;在體內(nèi)能延長(zhǎng)過敏性炎癥部位嗜酸性粒細(xì)胞的生存時(shí)間。目前人工合成的抗IL-5抗體如美泊利單抗(Mepolizumab)、SC55700,可阻斷抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞在肺部聚集,減輕炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。P.Haldar等[15]進(jìn)行的臨床研究表明,美泊利治單抗可以減少哮喘急性發(fā)作,降低難治性哮喘患者外周血和痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞。P.Nair等[16]的研究結(jié)果表明美泊利單抗不僅能減少患者外周血和痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞,還能減少患者皮質(zhì)醇的用量。目前新合成的IL-5受體拮抗劑維甲酸正在臨床試驗(yàn)中。

3.3 IL-13

IL-13主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生,能使B細(xì)胞合成的免疫球蛋白向IgE轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性和黏液高分泌,促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子Eotaxin。IL-13可不依賴于IL-4、IgE及嗜酸性粒細(xì)胞等傳統(tǒng)途徑而誘發(fā)哮喘的所有癥狀,因此被認(rèn)為是哮喘發(fā)病中極為重要的一種介質(zhì)。研究表明抗IL-13的單克隆抗體可明顯抑制氣道的高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和氣道重塑[17]。氣道重塑的一個(gè)顯著特征即表現(xiàn)為氣道上皮杯狀細(xì)胞化生、黏液分泌增多,從而導(dǎo)致氣道的阻塞。

3.4 TNF-α

TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,通過增加細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá),促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道表面的黏附力,趨化嗜酸性粒細(xì)胞釋放白三烯(LTS)、血小板活化因子(PAF)、前列腺素(PG)等炎性介質(zhì),加劇炎癥反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷[18]。同時(shí)還可刺激氣道平滑肌,產(chǎn)生調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌IL-8,加劇炎癥反應(yīng)?？筎NF-α抗體明顯減輕肺組織炎癥反應(yīng),支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞較無關(guān)抗體處理組大幅度下降,同時(shí)也降低了肺內(nèi)Eotaxin水平[18]。目前最具潛力的是可口服給藥的TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。

3.5 IL-10

IL-10具有很強(qiáng)抗炎作用的細(xì)胞因子,由單核巨噬細(xì)胞、Th2產(chǎn)生,能抑制多種炎性介質(zhì)的合成,下調(diào)肥大細(xì)胞表面IgE高親和力受體的表達(dá),抑制肥大細(xì)胞激活和嗜酸性粒細(xì)胞的活性,調(diào)整IL-4誘導(dǎo)的B細(xì)胞活性。小鼠實(shí)驗(yàn)證明,抗炎細(xì)胞因子,尤其是IL-10,具有潛在的緩解哮喘氣道炎癥的能力[19]。IL-10還可抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)IgE向IgG4轉(zhuǎn)換,減輕氣道的炎癥和對(duì)抗原的敏感性。用基因工程開發(fā)IL-10的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑,找到IL-10免疫活化和免疫抑制作用的平衡點(diǎn),是有效治療哮喘的研究與發(fā)展方向。

3.6 IL-12

IL-12由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)和其他抗原提成細(xì)胞(APC)分泌。誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化和功能的產(chǎn)生,增加Th1細(xì)胞因子INF-γ的表達(dá),抑制Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13的產(chǎn)生,維持Th1/Th2平衡。K.Kuribayashi等[20]研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射重組IL-12能抑制抗原誘發(fā)的小鼠氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性,限制嗜酸性粒細(xì)胞向氣道內(nèi)浸潤(rùn)、激活和減輕氣道高反應(yīng)性,降低肺組織IL-4、IL-13和IgE水平。雖然臨床研究顯示外源性IL-12治療哮喘會(huì)伴有嚴(yán)重細(xì)胞因子毒性作用,但隨著用藥方式的更新,IL-12可能會(huì)成為新一代的抗哮喘藥物。

3.7 INF-γ

INF-γ來源于Th1細(xì)胞,能促進(jìn)Th1細(xì)胞分化,抑制Th2細(xì)胞表型的分化和功能,減少IgE產(chǎn)生及炎癥介質(zhì)釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,霧化吸入IFN-γ后,可明顯抑制IL-4誘導(dǎo)的小鼠B細(xì)胞增殖,抑制氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)于嚴(yán)重、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的患者,IFN-γ還可以改善患者肺功能,減少激素用量和夜間哮喘發(fā)作[21]。

4 抗IgE單克隆抗體

IgE是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),總IgE水平對(duì)判斷哮喘病情進(jìn)展有著十分重要的價(jià)值[22]。目前用于臨床的人源化重組IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(Omalizumab),主要用于治療成人和青少年中-重度持續(xù)性哮喘。奧馬珠單抗通過與血清游離IgE特異性結(jié)合,阻斷IgE與其相應(yīng)受體結(jié)合,同時(shí)下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等)表面高親和力IgE受體密度,抑制B淋巴細(xì)胞合成IgE,導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活性下降,阻止了IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。W.Kamin等[23]研究?jī)和^敏性疾病長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗是安全和可耐受的。但奧馬珠單抗價(jià)格昂貴,只能作為哮喘的二線治療,從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮[24]推薦適用于重度過敏性哮喘及需使用大劑量糖皮質(zhì)激素的難治性過敏性哮喘。常見不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、蕁麻疹、頭痛和喉炎等。

5 結(jié)語

近年來由于人們對(duì)哮喘發(fā)病免疫學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深,除了傳統(tǒng)的抗炎藥物和支氣管擴(kuò)張藥物外,免疫治療是病因治療,著眼于哮喘發(fā)病的起始階段。隨著抗原制劑標(biāo)準(zhǔn)化和給藥方法的改進(jìn),SIT在哮喘治療方面的作用越來越明顯。細(xì)胞因子和基因治療已取得一些進(jìn)展,免疫反應(yīng)過程中的多靶點(diǎn)治療將為今后哮喘治療提供更多的研究方向。

[1] Bames P J.Immunobgy of asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Nat Rev Immunol,2008,8(3):183-192.

[2] Campbell J D,Buckland K F,McMillan S J,et al.Peptide immunotherapy in allergic asthma generates IL-10-dependent immunological tolerance associated with linked epitope suppression[J].Exp Med,2009,206:1535-1547.

[3] Akdis M,Akdis C A.Mechanisms of allergen-specific immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol,2007,119:780-791.

[4] Robinson D S.T he role of regulatory T lymphocytes in asthma pathogenesis[J].Curr Allergy A sthma Rep,2005,5:136-141.[5] Bohle B,Kinaciyan T,Gerstmayr M,et al.Sublingual immunotherapy induces IL-10-producing T regulatory cells,allergenspecific T-cell tolerance,and immune deviation[J].J A llergy Clin Immunol,2007,120(3):707-713.

[6] Abramson M J,Puy R M,Weiner J M.Injection allergen immunotherapy for asthma[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,8:CD001186.

[7] Cui Y,Choi I S,Koh Y A,et al.Effects of combined BCG and DHEA treatment in preventing the development of asthma[J].Immunol Invest,2008,37:191-202.

[8] Ozer A,Tukenmez F,Biricik A,et al.Effect of BCG vaccination on cytokine mRNA expression in atopic children with asthma[J].Immunol Letters,2003,86:29-35.

[9] Lai Ke-fang.Nonspecific immunotherapy for bronchus asthma[J].Practical Journal of Clinical Medicine,2007,4(1):19-21.

[10] Bousquet J,Aubier M,Sastre J,et al.Comparison of roflumilast,an oral anti-inflammato ry,with beclomethasone dipropionate in the treatment of persistent asthma[J].Allergy,2006,61(1):72-78.

[11] Bmide D H.DNA vaccines:an evolving approach to the treatment of allergic disorders[J].Allergy A sthma Proc,2005,26:195-198.

[12] Anest V,Hanson J L,Cogswell P C,et al.A nucleosomal function for Iκ B kinase-αin NF-κ B-dependent gene ex pression[J].Nature,2003,423:659-663.

[13] Lee C H,Jeon Y T,Shishodia S,et al.NF-KappaB as a potential molccular target for cancer therapy[J].Biofactors,2007,29(1):19-35.

[14] Hart T K,Blackbum M N,Brigham Burke M,et al.Preclinical efficacy and safety of pascolizumab(SB 240683):a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma[J].Clin Ex p Immunol,2002,130(1):93-100.

[15] Haldar P,Brightling C E,Hargadon B,et al.Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J].N Engl J Med,2009,360(10):973-984.

[16] Nair P,Pizzichini M M,Kjarsgaard M,et al.Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia[J].N Engl J M ed,2009,360(10):985-993.

[17] Yang G,Volk A,Petley T,et al.Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hy perresponsiveness,inflammation and airway remodeling[J].Cytokine,2004,28:224-232.

[18] Liu G H,Zhu R F,Li B Z.T NF-αand IL-8 of the patients with allergic asthma[J].J Huazhong Univ Sci T echnol,2005,25(3):274-275.

[19] Fu Chi-ling,Ye Yi-ling,Lee Y,et al.Effects of overex pression of IL-10,IL-12,TGF-β and IL-4 on allergen induced change in bronchial responsiveness[J].Respir Res,2006,7(1):72.

[20] Kuribayashi K,Kodama T,Okamara H,et al.Effects of postinhalation treatment with interleukin-12 on airway hyper-reactivity,eosinophilia and interleukin-18 receptor expression in a mouse model of asthma[J].Clin Exp Allergy,2002,32:641-649.

[21] Kroegel C,Bergmann N,Heider C,et al.Interferon-alpha as treatment option in severe persistent uncontrolled bronchial asthma:an open label study[J].Pneumologie,2009,63(6):307-313.

[22] Hanania N A.Targeting airway inflammation in asthma:current and future therapies[J].Chest,2008,133(4):989-998.

[23] Kamin W,Kopp M V,Erdnuess F,et al.Safety of anti-IgE treatment with omalizumab in children with seasonal allergic rhinitis undergoing specific immunotherapy simultaneously[J].Pediatr Allergy Immunol,2010,21:160-165.

[24] Sullivan S D,Turk F.An evaluation of the cost-effectiveness of omalizumab for the treatment of severe allergic asthma[J].Allergy,2008,63:670-684.