蔡少平 何衛(wèi)平 張文瑾 范振平 吉英杰 高峰 史雪敏

遺傳性凝血因子Ⅶ（Coagulation FactorⅦ，F(xiàn)Ⅶ）缺乏癥是由于FⅦ功能缺陷影響外源性凝血途徑的起始階段而導(dǎo)致的一種出血性疾病。實驗室檢查為凝血酶原時間延長，而活化部分凝血活酶時間正常，F(xiàn)Ⅶ含量測定可明確診斷。1951年首先由Alexander首次報道，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，多與近親結(jié)婚有關(guān)，男女均可發(fā)病，總發(fā)病率約1/50萬[1]，發(fā)病多與FⅦ基因突變有關(guān)?，F(xiàn)將1例慢性乙型肝炎合并遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

一、病例資料 患者男性，22歲。因發(fā)現(xiàn)“HBsAg陽性、肝功能異常45天”于2011年2月28日入院。緣于2011年1月14日因“尿頻、尿血”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查 ， 化 驗 發(fā) 現(xiàn) ALT 50U/L、AST 23U/L、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗 -HBc（+），HBV DNA 2.92×108copies/ml，凝血酶原時間（PT）31s。否認(rèn)腎炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)抗凝藥物及毒物攝入史，無手術(shù)、出血及輸血史。父母為非近親結(jié)婚。查體：神志清楚，精神好，面色正常，未見瘀點、瘀斑。心肺聽診未異常發(fā)現(xiàn)，肝脾未觸及腫大?；?WBC 5.1×109/L、HGB 131g/L、PLT 252×109/L，尿便常規(guī)正常，肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常，PT 26.1s（正常 9.9～12.8s），凝血酶原活動度（PTA）31%（正常 65%～130%），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.98（正常0.8～1.2），纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）正常。腹部B超檢查提示肝回聲稍增粗。應(yīng)用維生素K1注射液10mg靜脈滴注，1次/d治療，PT及PTA無明顯改變（25s/33%）。檢測凝血因子Ⅶ為0，凝血因子Ⅱ 50%（正常79%～131%），凝血因子Ⅴ 110%（正常62%～139%），凝血因子Ⅷ 135.2%（正常50%～150%），即凝血因子Ⅶ明顯降低，存在凝血因子Ⅶ缺乏。該患者PT延長，PTA下降與凝血因子Ⅶ缺乏有關(guān)，而與肝損害無明顯相關(guān)。

二、討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) FⅦ在肝臟合成，腎細(xì)胞也能合成和儲存，血循環(huán)中的纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物也能刺激FⅦ合成。FⅦ基因位于第13號染色體長臂（13q34），長度為 12800bp，mRNA 3141bp，cDNA 2462bp，由9個外顯子及8個內(nèi)含子組成，成熟FⅦ為含406個氨基酸單鏈糖蛋白，相對分子質(zhì)量為60000[2]。FⅦ缺乏與基因缺陷有關(guān)。2001年FⅦ基因數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計[3]，基因突變有130多種，包括錯義、啟動子、剪切位點、無義、小的插入和缺失共6種，其中錯義突變占70%，缺失突變占10%，剪切位點突變占9%，啟動子突變占6%，其余為一些無義突變及小的插入突變。突變位點主要集中在外顯子區(qū)域，8號外顯子發(fā)現(xiàn)的突變最多，其次在剪切位點，發(fā)生在啟動子及內(nèi)含子部位較少。2009年Hermann[4]等報道131種突變類型，其中43種為新發(fā)現(xiàn)的。

多數(shù)遺傳性FⅦ缺乏癥臨床表現(xiàn)為出血，極少數(shù)表現(xiàn)為血栓形成。FⅦ活動度（FⅦ coagulation activity，F(xiàn)Ⅶ-C）與臨床表現(xiàn)無明顯相關(guān)[5]，其出血癥狀的異質(zhì)性較大，大約有一半患者無臨床癥狀，或僅為鼻出血、皮膚紫癜和淤斑，偶可見黑便、嘔血、術(shù)后出血，女性可有月經(jīng)量過多。嚴(yán)重出血者多發(fā)生于出生后6個月。嚴(yán)重顱內(nèi)出血及胃腸道出血多發(fā)生于新生兒期及幼兒期。有報道認(rèn)為[6]FⅦ基因突變與臨床表現(xiàn)關(guān)系重要，純和性和雙重雜合性的FⅦ基因突變，F(xiàn)Ⅶ活性一般在1%～5%，多有臨床出血，而在單純的雜合突變，F(xiàn)Ⅶ活性一般≥30%，幾乎無臨床癥狀，僅有一些特殊的雜合突變可表現(xiàn)為輕中度臨床出血。2009年Hermann[4]等報道嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)出血和胃腸道出血）的患者全部為純合子或復(fù)合雜合子突變。

對遺傳性FⅦ缺乏癥用維生素K治療無效，目前尚無根治辦法，主要是依靠輸注血漿、凝血酶原復(fù)合物、人血漿提取FⅦ和人重組因子FⅦ，但各有優(yōu)缺點。新鮮血漿價格便宜，容易獲得，但效差。凝血酶原復(fù)合物容易造成維生素K依賴凝血因子增多及動脈靜脈血栓形成。重組人活性FⅦ（rFⅦa）自1988年用于治療存在FⅧ、FⅨ抗體的血友病患者及FⅦ缺乏患者[7]，目前廣泛應(yīng)用于FⅦ缺乏患者以及其他出血性疾病，效好，但價格較高，目前常用劑量是20μg·kg-1[8]。由于FⅦ的半壽期僅為4～6h，故應(yīng)每4～6h輸注一次。一般認(rèn)為，血漿中FⅦ水平提高到20%，便可達(dá)到止血目的。對于Ⅶ缺乏患者預(yù)防性治療劑量為20～30μg·kg-1，每 1～2 周一次[9]。非替代治療如基因治療目前尚處于實驗階段。

該患者為HBV攜帶者，PT明顯延長，PTA明顯下降，但肝功能正常，化驗檢查不支持肝硬化，肝損害輕，可排除慢性重型肝炎導(dǎo)致的繼發(fā)FⅦ活性降低。應(yīng)用維生素K1注射液治療無效，并且化驗提示：PT延長，APTT正常，無明顯出血現(xiàn)象，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)FⅦ明顯降低，較罕見，確定為遺傳性FⅦ缺乏，PT延長與FⅦ缺乏有關(guān)，而與肝病無關(guān)。該病例提示：對于病毒性肝炎等各種肝功能異常的病人，若存在PT延長，但當(dāng)肝損害情況與PTA下降程度明顯不符的情況時，應(yīng)進(jìn)一步查找原因，明確診斷，以免誤診。該患者及其家系的FⅦ基因缺陷及其致病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究證實。

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