付建然

2011年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的年會(huì)上，四位資深專(zhuān)家在“What should follow metformin?”版塊中，分別就磺脲類(lèi)、格列酮類(lèi)、腸促胰島素類(lèi)以及胰島素作為糖尿病治療的二線方案做了簡(jiǎn)短而精辟的闡釋。

磺脲類(lèi)

眾所周知，在治療糖尿病過(guò)程中，磺脲類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效的問(wèn)題，使得部分醫(yī)生和糖尿病患者對(duì)其望而生畏。不過(guò)，Matthews教授（英國(guó)牛津大學(xué)內(nèi)分泌與代謝中心主任）卻對(duì)其“情有獨(dú)鐘”。近年來(lái)，他通過(guò)對(duì)糖尿病的臨床資料進(jìn)行反復(fù)研究，提出在糖尿病治療的早期階段，這類(lèi)物美價(jià)廉的降糖藥具有其獨(dú)特的魅力。UKPDS入選了新診斷的T2DM患者，該研究結(jié)束后的10年隨訪發(fā)現(xiàn)，磺脲類(lèi)藥物強(qiáng)化治療組的A1C水平與常規(guī)治療已無(wú)顯著差異，但是，微血管病變及包括心梗及死亡等大血管事件風(fēng)險(xiǎn)卻顯著降低，磺脲類(lèi)藥物對(duì)血糖進(jìn)行早期強(qiáng)化干預(yù)顯示出了明顯的“記憶效應(yīng) (legacy effect) ”。在ADVANCE研究中，接受格列吡嗪治療的患者微血管病變風(fēng)險(xiǎn)降低了14%。毫無(wú)疑問(wèn)的是，磺脲類(lèi)藥物主要通過(guò)作用胰島β細(xì)胞膜上的鉀離子通道刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用?；请孱?lèi)藥物如果使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖和體重增加。但是，ADVANCE研究顯示，常規(guī)治療組和強(qiáng)化降糖治療組低血糖發(fā)生率分別為0.4%和0.7%，并且在糖尿病治療過(guò)程中，隨著時(shí)間的推移，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)日益減少。鑒于此，Matthews認(rèn)為把低血糖納入磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)中是不合理的。同時(shí)，ADVANCE研究還顯示，接受磺脲類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療的糖尿病患者體重僅有小幅度增加，并不影響患者的生活。最后，Matthews還指出，對(duì)大多數(shù)患者而言，磺脲類(lèi)藥物能夠快速控制血糖，減少糖毒性，有利于維持患者的胰島細(xì)胞功能以及代謝的穩(wěn)定。

格列酮類(lèi)

關(guān)于噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥的優(yōu)缺點(diǎn)，目前似乎已經(jīng)沒(méi)有什么新的噱頭了。但是，無(wú)論如何，這類(lèi)藥物對(duì)胰島細(xì)胞的保護(hù)作用是不容忽視的。以往涉及羅格列酮、吡格列酮的研究顯示噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)糖尿病的防治能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他降糖藥。

目前上市的噻唑烷二酮類(lèi)藥物主要為吡格列酮。臨床試驗(yàn)顯示，吡格列酮可以改善胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪，提高肝酶活性，同時(shí)，還可以改善血脂，顯著減少中風(fēng)和心肌梗死等心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，吡格列酮還具有抗炎效應(yīng)。不過(guò)，值得關(guān)注的是，吡格列酮如果使用不當(dāng)可以增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，Charbonnel教授（法國(guó)南特大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝中心主任）認(rèn)為大家并不需要太擔(dān)憂，因?yàn)檠芯孔C明一萬(wàn)名接受吡格列酮治療的糖尿病患者中，僅有三人出現(xiàn)膀胱癌，這顯然比胰島素、胰島素促泌劑以及其他藥物造成的癌癥風(fēng)險(xiǎn)小得多。與此同時(shí)，來(lái)自法國(guó)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)。鑒于噻唑烷二酮類(lèi)藥物在糖尿病以及糖尿病慢性并發(fā)癥方面的治療作用，目前醫(yī)生仍積極提倡患者選擇這類(lèi)藥物，尤其是那些腹型肥胖、肝功能異常以及低高密度脂蛋白膽固醇的患者。

腸促胰島素類(lèi)

Pratley（美國(guó)佛羅里達(dá)醫(yī)院糖尿病研究所）就DPP-IV抑制劑以及GLP-1受體激動(dòng)劑作為繼雙胍類(lèi)藥物之后的第二個(gè)選擇進(jìn)行了精辟的闡釋。他認(rèn)為，同磺脲類(lèi)藥物和格列酮類(lèi)相比，在糖尿病治療上DPP-IV抑制劑更有優(yōu)勢(shì)，它可以全面調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能紊亂，低血糖發(fā)生率低，并可以不增加或降低體重。與此同時(shí)，他還指出，同每日注射兩次的艾塞那肽注射液相比，每周注射一次的長(zhǎng)效注射液能更好地降低A1C和空腹血糖水平。而且，就 A1C指標(biāo)而言，GLP-1受體激動(dòng)劑比DDP-4抑制劑療效更佳。鑒于DPP-IV抑制劑以及GLP-1受體激動(dòng)劑的作用，AACE等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)已經(jīng)將其列入了糖尿病治療的一線或二線藥物。

胰島素

關(guān)于胰島素的使用，目前依然存在很多爭(zhēng)議。其中，最核心的問(wèn)題是，哪些患者需要早期接受胰島素治療？哪種胰島素應(yīng)該作為初始治療的首選？患者何時(shí)啟用胰島素比較合適？

為此，Litwak（阿根廷布宜諾斯艾利斯醫(yī)院糖尿病與代謝中心主任）給予了肯定的回答。他非常明確地指出，起始胰島素治療應(yīng)該以患者方便、安全有效為原則，并將基礎(chǔ)胰島素作為首選。同時(shí)，他還進(jìn)一步描述了胰島素治療的基本原則，那就是：盡早起始，血糖盡量達(dá)標(biāo)，胰島素使用的時(shí)間越長(zhǎng)越好，越安全越好，越合理越好。

作為這版塊的最后一個(gè)發(fā)言者，Litwak還幽默地說(shuō)，既然組委會(huì)把胰島素治療安排在最后，說(shuō)明大家并不是很愿意將胰島素納入糖尿病治療的二線用藥。