何曉明

1 概述

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是近年來最令人矚目的抗癌藥之一。1966年，美國化學(xué)家M.Wall和M.Wani首先從太平洋紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離得到了這種天然紫杉烷類二萜化合物。1992年12月29日，美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇做為治療晚期卵巢癌的新型抗癌藥上市。1996年，紫杉醇的半合成類似物脫乙酰紫杉醇(紫杉特爾，docetaxel，商品名Taxotere)也獲得了美國FDA做為治療晚期乳腺癌和卵巢癌的抗癌藥的批準(zhǔn)。體外抗腫瘤活性實驗表明，其抗腫瘤活性強(qiáng)于紫杉醇。

盡管紫杉醇及其類似物已成為風(fēng)靡全球的新型抗癌藥，但仍存在一些不可忽視的問題：來源困難，水溶性差，口服無效和易引起過敏等。因此，需要拓展紫杉醇的來源方式，增加紫杉醇的供給量，并對紫杉醇進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)修飾，改善紫杉醇類似物的抗癌活性和水溶性，從而挽救和延長更多患者的生命，造福于人類。

2 紫杉醇的多種來源途徑

迄今為止，紫杉醇最主要的來源途徑是從紅豆杉屬植物的莖皮中分離提取得到。在這些樹木中，紫杉醇的含量很低。有人計算曾做過估算，治療一個卵巢癌患者，需要6棵樹齡60～100年的紅豆杉樹。為了解決紫杉醇天然來源困難的情況，各國科學(xué)家進(jìn)行了多種嘗試。

1994年，美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)R.Holton教授的研究組采用線性途徑，實現(xiàn)了紫杉醇的全合成[1]。但是，紫杉醇的全合成步驟太多，總收率極低，因此沒有進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的意義。

1991年，Gibson等申請了用組織細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)紫杉醇及其類似物的美國專利。中國華中理工大學(xué)王君健教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組于1993年獲得了細(xì)胞培養(yǎng)的紫杉醇，含量達(dá)0.07%，超過了同期國際上報道的0.032%的水平[2]。

3 半合成的紫杉醇類似物

紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系已經(jīng)被眾多學(xué)者所研究和總結(jié)。具有游離羥基的C13位側(cè)鏈，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧環(huán)及紫杉烷的剛性環(huán)結(jié)構(gòu)對抗癌活性都起著很重要的作用。

1988年，Potier等從歐洲紫杉(Taxus baccata)中分離得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(DAB)，DAB已被成功地用來半合成紫杉醇，并已工業(yè)化生產(chǎn)[3]。半合成紫杉醇被認(rèn)為是除人工種植外，擴(kuò)大紫杉醇來源的最有效途徑。

隨著對紫杉醇類似物構(gòu)效關(guān)系的深入研究，第一個紫杉醇類似物的半合成藥物多烯紫杉醇被開發(fā)成功。多烯紫杉醇C13側(cè)鏈中C3'N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其體外對微管解聚的抑制率是紫杉醇的2倍，抗癌譜也寬于紫杉醇，水溶性高出紫杉醇20倍[4]。

美國堪薩斯大學(xué)Syed研究組發(fā)現(xiàn)，C3'位為叔丁氧取代的紫杉醇和多烯紫杉醇的類似物的細(xì)胞毒性強(qiáng)于紫杉醇，水溶性也高于紫杉醇和多烯紫杉醇。Ojima研究組制備的C3'位含有多種取代基的多烯紫杉醇類似物，對多種人癌細(xì)胞株具有出色的細(xì)胞毒性，如對具有耐藥性乳腺癌細(xì)胞株MCF7-MDR的細(xì)胞毒性，紫杉醇的IC50值為300 nmol/L－1，而該類似物的 IC50值則為 36 nmol/L－1[5]。

紫杉醇的C4甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇強(qiáng)40多倍，口服給藥后血藥濃度約為紫杉醇的50多倍。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，發(fā)現(xiàn)了新的紫杉醇類似物化合物，已處于臨床試驗階段[6]。

1992 年，14β-羥基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ(14βhydroxyl-DAB)從喜馬拉雅山紫杉(Taxus wallicbiana Zucc.)中分離得到，與紫杉醇及多烯紫杉醇的前體化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ相比較，C14位多一個羥基。在此基礎(chǔ)上，Ojima研究組合成了 C3'和 C10位修飾的 C1、C14位碳酸酯基-14β-羥基-10-去乙酰巴卡亭(Baccatin)Ⅲ衍生物，如已進(jìn)入臨床試驗階段的奧蘭索，其對多藥耐藥細(xì)胞株的細(xì)胞毒性比紫杉醇強(qiáng)440多倍[7]，口服時具有非常好的生物利用度(48% ～50%)，可以減少神經(jīng)和其他毒性，還可以做為P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的逆轉(zhuǎn)劑[8]。

4 結(jié)語

天然來源是紫杉醇最主要的來源途徑。隨著科學(xué)工作者對紫杉醇的深入研究，紫杉醇的多種來源途徑被開辟出來。通過對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾所得到的紫杉醇類化合物及其類似物，顯示出與紫杉醇相當(dāng)甚至更強(qiáng)的抗癌活性，并且抗多藥耐藥性、水溶性、抗癌譜、毒副作用等諸方面性質(zhì)均優(yōu)于紫杉醇?？梢灶A(yù)見，通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計和其他新穎的藥物設(shè)計方法，在明確配基與受體三維結(jié)構(gòu)和相互作用的基礎(chǔ)上，將會設(shè)計并合成出更好的藥理活性、副作用更小、更為安全、有效、方便的紫杉醇衍生物及其類似物。

[1]Holton R，Somoza C，Kim H，et al.First Total Synthesis of Taxol.1.Functionalization of the B Ring.J Am Chem Soc，1994，116：1597-1600.

[2]李云.紅豆杉體外培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇研究.北京林業(yè)大學(xué)學(xué)報，2003，25(1)：86-92.

[3]Ojima I，Habus I，Zhao M，et al.New and efficient approached to the semisynthesis of taxol and its C13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method. Tetrahedron， 1992， 48(34)：6985-7012.

[4]Ringel I，Horwitz S.Studies with RP56976(Taxotere)：a semisynthetic analog of taxol.J Natl Cancer Ins，1991，83(4)：288-291.

[5]Ojima I，Duclos O，Kuduk S，et al.Synthesis and biological activity of 3'-alkyl-and 3'-alkenyl-3'-dephenyldocetaxels.Bioorg Med Chem Lett，1994，4(21)：2631-2634.

[6]Rose W，Long B，F(xiàn)airchild C，et al.Preclinical pharmacology of BMS-275183：an orally active taxane.Clin Cancer Res，2001，7(7)：2016-2021.

[7]Distefano M，Scambia G，F(xiàn)erlini C，et al.Anti-proliferative activity of a new class of taxanes(14 beta-hydroxy-10-deacetylbaccatinⅢderivatives)on multidrug-resistance-positive human cancer cells.Int J Cancer，1997，72(5)：844-850.

[8]Polizzi D，Pratei G，Tortoreto M，et al.A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts.Cancer Res，1999，59(5)：1036-1040.