于純淼，李煦照，于棟華，陳 佳，劉樹民，*(.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱 50040; .黑龍江中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，黑龍江哈爾濱 50040)

海巴戟果實諾麗（NONI)生理功能研究進展

于純淼1，李煦照1，于棟華2，陳 佳1，劉樹民2，*
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，黑龍江哈爾濱 150040)

海巴戟(諾麗)被波利尼西亞人作為民間藥物而廣泛使用已有2000多年歷史。近幾年，國內(nèi)外學者對其生理功能做了較為深入的研究。現(xiàn)就其對肝損傷的保護、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等方面的研究進展做一綜述，并對應用前景進行了展望。

諾麗，生理功能，研究進展

海巴戟(Morinda citrigoliaL.)屬茜草科植物，為熱帶常綠灌木至小喬木，高可達8m以上;莖方形;葉對生，矩圓狀橢圓形或?qū)挋E圓形，基部闊楔形;花白色，球形少長橢圓形，兩性花;果實為卵圓形的大形合心皮果(syncarp)，開始綠色，漸變白色，成熟時黃色，長可達15cm，多汁，有刺激性氣味，果內(nèi)有扁平卵形種子，多達上百粒。該植物通常沿海岸生長于海灘的灌叢中，以及多石的海岸、路旁、溪流旁及濕地，主要分布在南太平洋熱帶諸島，菲律賓、澳大利亞、柬埔寨以及我國海南島、西沙和臺灣。在太平洋群島，波利尼西亞人和庫克人認為他們的祖先應用海巴戟治療疾病有2000多年的歷史，主要用于抗感染和治療慢性疾病，是波利尼西亞人和庫克人最主要的藥用植物之一，在民間廣為應用。海巴戟的根、莖、樹皮、葉、花和果實均有應用價值，根可獲得黃色或紅色的染料用于染衣服;果實稱之為“精力果”，可食用，作為食品及保健食品;葉可外用于疼痛，巴西稱其為“止痛草”。海巴戟的不同藥用部位均有一些化學或藥理學研究報告，但自海巴戟在上述分布產(chǎn)地大量種植后，研究工作較多地集中在果實和果汁上。海巴戟果實被稱為諾麗(NONI)，又稱為蘿梨，四季果或印度椹。在玻利尼西亞和太平洋群島，海巴戟果實傳統(tǒng)用于抗衰老、糖尿病、口臭、口腔潰瘍、痔瘡、腫瘤、結核病、魚肉中毒和高血壓。后經(jīng)大量的研究和開發(fā)，現(xiàn)代醫(yī)學和生物學研究證明，諾麗對某些疾病具有一定的治療和輔助治療作用。現(xiàn)代研究雖不能證明上述所有的傳統(tǒng)功效，但已有不少數(shù)據(jù)證明它對人體有良好作用。尤其是近年，發(fā)現(xiàn)海巴戟的果實具有很好的保健功能，各國科學家紛紛對其開展了研究，隨之開發(fā)出一系列產(chǎn)品，使其迅速成為世界藥用植物和保健飲料的新寵。筆者就其生理作用及應用前景的研究進行綜述，為在我國開發(fā)利用這一藥用植物資源提供理論參考。

1 諾麗果汁的生理作用

1.1 諾麗果汁對肝損傷的保護作用

來自工作生活環(huán)境、食物、藥品與酗酒的有害化學物質(zhì)所致的中毒性肝炎，進一步可能發(fā)展為肝硬變與肝癌等一類的肝損傷為化學性肝損傷。研究表明，諾麗果汁對肝損傷具有一定的保護作用。

劉印忠等［1］研究了大溪地諾麗果汁(Tahitian Noni Juice，TNJ)對四氯化碳(CCl4)引起的肝損傷小鼠的肝保護作用。通過測定實驗組小鼠血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，體重變化，肝臟系數(shù)，硫噴妥鈉引起小鼠睡眠時間的改變和觀察肝細胞鏡下病理改變。結果表明，諾麗果汁對20% CCl4花生油溶液所致肝損傷模型小鼠可引起的小鼠血清中的ALT和AST的升高，減輕CCl4對肝細胞的損害，模型組與空白正常對照組和TNJ組比較，差異均有顯著性意義。表明諾麗果汁對CCl4引起的肝損傷有保護作用。而Wang MY等［2］實驗后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)20%的諾麗果汁與CCl4預處理的動物的肝臟病變明顯減少。諾麗果汁組動物模型的血清ALT和AST水平顯著低于安慰劑組。在相關的時間依賴性研究中，發(fā)現(xiàn)用CCl4及10%安慰劑預處理12d雌性SD大鼠體內(nèi)，造成超過24h的累積的肝臟病變，而觀察到用10%諾麗果汁預處理對肝臟具有保護作用。實驗結果表明，諾麗果汁保護肝臟是有效的。

謝文利等［3］也通過實驗驗證了大溪地諾麗果汁對小鼠急性化學性肝損傷的肝保護作用。采用D－半乳糖胺(D－GlaN)制備肝損傷小鼠模型，測定各組動物血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/GPT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST/GOT)的活性和肝臟丙二醛(MDA)的含量，并取肝臟觀察肝細胞鏡下病理學改變。研究表明，大溪地諾麗果汁可降低肝損傷小鼠血清中的ALT和AST的活性和肝組織中MDA的含量，從形態(tài)學觀察大溪地諾麗果汁可有效地減輕肝損傷小鼠的肝細胞損害。

1.2 諾麗果汁對免疫系統(tǒng)的作用

馬德祿等［4］通過觀察健康受試者服用大溪地諾麗果汁前后，靜脈血中丙二醛(MDA)、白介素－2 (IL－2)的水平和自然殺傷細胞(NK細胞)活性變化的方法，來了解和探討大溪地諾麗果汁能夠增強正常人的免疫力和提高抗癌能力的機制。結果表明，大溪地諾麗果汁可通過有效降低正常人血中的脂質(zhì)過氧化物及其代謝物MDA水平，提高正常人血中的IL－2水平以及增強NK細胞活性等途徑，抑制機體氧化應激，在增強機體免疫功能，發(fā)揮抗衰老、抗腫瘤、預防或減輕動脈粥樣硬化性疾病及相關的代謝性疾病方面具有保健之功效。

樹突狀細胞是在先天免疫、適應性免疫反應以及維持自身耐受方面的中央調(diào)節(jié)者。Zhang X等［5］使用發(fā)酵的諾麗果汁(fNE)處理樹突狀細胞，以便探索其調(diào)節(jié)其他免疫細胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，fNE處理的樹突狀細胞可以刺激脾細胞的增殖，其中B細胞是主要的反應細胞群。實驗證明，fNE處理的樹突狀細胞會促進B細胞分化和免疫球蛋白的切換。這些結果奠定了fNE作為免疫系統(tǒng)的生物反應調(diào)節(jié)劑的進一步探索的基礎。

Palu AK等［6］探討了諾麗的體外及體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)的分子作用機制。在體外，以濃度依賴性的方式，大溪地諾麗果汁和諾麗果汁濃縮液(1.5mg/mL)可有效地活化大麻CB2受體(CB2)，抑制大麻CB1受體(CB1)。在體內(nèi)，隨機口服大溪地諾麗果汁16d可減少白細胞介素－4(IL－4)產(chǎn)生，但增加了干擾素－γ(IFN－γ)。這些結果表明，諾麗通過激活CB2受體來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制了IL－4，但增加的IFN－γ細胞因子。它也可能發(fā)揮有利的免疫調(diào)節(jié)作用，包括在不恰當?shù)拿庖叻磻獥l件下。

1.3 諾麗果汁的抗腫瘤作用

諾麗的抗癌作用早已有文獻報道。1992年，夏威夷奴魯魯藥學院第一次報道諾麗對老鼠腹腔內(nèi)種植性肺癌的抗癌性，動物實驗證明諾麗能抑制腫瘤的生長。近年來的基礎研究又為其臨床應用提供了堅實的理論基礎和實驗依據(jù)。

諾麗可通過多種途徑或機制抑制腫瘤的生長。Wang等［7］研究發(fā)現(xiàn)諾麗可以抑制COX－2的產(chǎn)生，且不良反應小。通過分析比較諾麗與阿斯匹林、吲哚美辛和賽米昔布對COX的抑制作用后發(fā)現(xiàn)，諾麗可選擇性地抑制COX－2，而不阻斷COX－1的作用。因此，諾麗的不良反應小于這些現(xiàn)有的臨床用藥。日本學者Hirazumi等［8］研究了諾麗果汁的免疫病理學成分。他們研究發(fā)現(xiàn)，諾麗果汁中的醇沉淀部分富含多糖的物質(zhì)具有免疫病理學功能和抑制肺腫瘤細胞生長的功效，其可通過調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的生長。注射諾麗多糖后的小鼠腹腔滲出細胞殺死癌細胞的能力增加了9倍。諾麗多糖能誘導小鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮、白介索21、腫瘤壞死因子2α、白介素212等細胞因子。諾麗多糖也能抑制淋巴細胞產(chǎn)生白介素24，同時明顯誘導γ 2干擾素的產(chǎn)生。

諾麗可促進腫瘤細胞的凋亡。許國平等［9］探討刺梨汁、諾麗汁及刺梨汁聯(lián)合諾麗汁對卵巢癌細胞株COC2體外生長的抑制作用。結論表明，刺梨汁抑制卵巢癌細胞株COC2細胞生長、增殖，并誘導其凋亡，諾麗汁和諾麗汁協(xié)同作用具有強于單用刺梨汁的抑制COC2細胞生長和促進凋亡效應。Ta?kin EI等［10］發(fā)現(xiàn)諾麗對雌性小鼠體內(nèi)生長的艾氏腹水癌細胞具有抗增生的作用，已通過半胱天冬酶分解的細胞角蛋白18在治療組血清的含量升高來證實這種作用是通過誘導細胞凋亡產(chǎn)生的。推斷出不管是其單獨使用，還是與鏈霉素聯(lián)合使用，諾麗均可用于乳腺癌的治療。

諾麗還可通過抑制致癌物DNA加合物的形成，預防癌癥的發(fā)生。Wang MY等［11］人通過給予雌性SD大鼠10%的大溪地諾麗液體膳食補充劑或大溪地諾麗果汁，通過檢測各臟器中致癌物質(zhì)－DNA加合物的形成來評價諾麗果的腫瘤預防活性。結果表明，預防致癌物質(zhì)－DNA加合物的形成和大溪地諾麗果汁抗氧化活性可能有助于諾麗果發(fā)揮其預防癌癥的作用。Wang MY等［12］發(fā)現(xiàn)，日常飲用1～4盎司的大溪地諾麗果汁可通過阻止致癌物質(zhì)－DNA的結合，或切除染色體DNA與DNA加合物的方法來減少重度吸煙者的癌癥危險。

源于諾麗果汁的免疫多糖物質(zhì)也擁有預防和治療腫瘤的潛力，可用于對抗對免疫調(diào)節(jié)劑敏感的肉瘤180腫瘤系統(tǒng)［13］。免疫多糖物質(zhì)的抗腫瘤活性在同系小鼠中產(chǎn)生了25%～45%的治愈率，可與廣譜化療藥物產(chǎn)生協(xié)同及附加的有利作用。而與抑制免疫的抗癌藥物聯(lián)合使用對抗作用下降。免疫多糖可誘導體內(nèi)的Th1細胞因子主導的免疫狀態(tài)。而Li J和Stickel SL等［14］發(fā)現(xiàn)諾麗果汁發(fā)酵分泌物(fNE)中含有一種對免疫系統(tǒng)及抗腫瘤活性之間調(diào)節(jié)的物質(zhì)。這種物質(zhì)通過腹腔注射可顯著增加外周血、腹腔和脾臟的中性粒細胞和NK細胞的百分比。動物實驗表明，fNE似乎能夠刺激先天性免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)去排斥腫瘤細胞。NK細胞迅速反應，是其中先天免疫系統(tǒng)的主要參與者，而適應性免疫系統(tǒng)反應后仍保留記憶。

此外，諾麗汁可通過抑制血管生成而抑制腫瘤的生長。Hornick等［15］發(fā)現(xiàn)5%(V/V)的諾麗果汁能明顯抑制人胎盤靜脈移植體新血管的生成，同時有效減慢新發(fā)展的毛細血管的生長和增殖速度。當濃度增加至10%時，飲用數(shù)天的諾麗果汁就可使血管退化和凋亡。10%諾麗果汁也能有效抑制人乳腺癌移植體毛細血管的生成，使其退化。

1.4 諾麗果汁的抗氧化活性

諾麗具有較強的抗氧化功能，其抗氧化能力強于常見的抗氧化劑，包括維生素C、α－生育酚、BHA、葡萄籽粉等。

Mohd等［16］用硫氰酸鐵法和硫代巴比妥酸實驗檢驗了諾麗果乙醇提取物和乙酸乙酯提取物的抗氧化作用。結果表明，與同質(zhì)量的純的α－生育酚和沒食子酸相比，諾麗果的乙酸乙酯提取物能夠有效地抑制脂質(zhì)的氧化。Kamiya等［17］通過TBARS實驗發(fā)現(xiàn)，諾麗果的甲醇抽提液和乙酸乙酯可溶性組份能顯著抑制銅離子介導的低密度脂蛋白的氧化，抑制率分別為88%和96%。劉海青等［18］采用水提醇沉方法獲得海巴戟水溶性粗多糖，經(jīng)DEAE－Sephadex A－50分離純化得MOCI，運用產(chǎn)生·和·OH的2個反應體系，對MOCI進行體外清除自由基研究，結果發(fā)現(xiàn)，海巴戟水溶性多糖MOCI有很強的清除超氧自由基和羥自由基的作用。

木質(zhì)素是由四種醇單體形成的一種復雜酚類聚合物。其構造與多酚非常相似，而酚類物質(zhì)的抗氧化活性已得到證實。Su BN等［19］從諾麗的甲醇提取后經(jīng)正丁醇純化部分，分離出木質(zhì)素成分。而Deng S等［20］也從諾麗果中分離出兩種新的木脂素，以及7種已知的化合物，其中一些化合物被證明能抑制脂氧化酶活性及對環(huán)氧合酶－2表現(xiàn)出弱的抑制活性。

Wang MY等［21］以重度吸煙者為研究對象，評價了諾麗果汁在體內(nèi)的抗氧化活性。在服用諾麗果汁30d后，體內(nèi)平均的血漿過氧化物陰離子數(shù)量及脂氫過氧化物水平均降低，同時安慰劑組的不能被明顯地測得，說明諾麗果汁對于吸煙者具有抗氧化活性。

1.5 諾麗果汁的抗菌消炎作用

諾麗果的抗菌性質(zhì)是最先被發(fā)現(xiàn)的性質(zhì)。近些年來的研究發(fā)現(xiàn)，諾麗具有明顯的抗菌(細菌和真菌)、消炎作用［22］。海巴戟果含有的acubin、L－車葉草苷和茜草素(alizarian)，可抑制一些致病菌株，如:綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌等，這些也是諾麗治療皮膚感染及其他感染性疾病的物質(zhì)基礎。Solomon等［23］研究發(fā)現(xiàn)，諾麗果的乙醇和己烷提取物具有抗結核的功效，因為這些提取物抑制了89%～95%肺結核分支桿菌的生長。從己烷提取物中分離出的主要成分包括E－植醇等在內(nèi)的9種物質(zhì)。

Mckoy等［24］通過引入局部劇烈發(fā)炎反應，觀察了諾麗果汁水提取物的消炎性。他指出，口服一定量的諾麗果汁提取液(200mg)，能夠迅速的抑制小鼠爪上的浮腫。諾麗果汁在選擇性的抑制一些與胸部、肺和結腸癌細胞有關的環(huán)氧酶(COX－1，COX－2)活性的同時還具有消炎作用［25］。諾麗果汁在體外對這些酶的抑制作用與商業(yè)上傳統(tǒng)的抑制炎癥的藥物，如阿司匹林、茚甲新等進行對比，結果表明，諾麗果汁在試管中可選擇性地抑制COX酶的活性，并具有強烈的抗炎作用，而且沒有其它副作用。

1.6 對心血管的保護作用

Harada S等［26－27］的研究指出，諾麗果汁的攝入可減少腦梗塞范圍。腦缺血再灌注模型小鼠自由攝入10%的大溪地諾麗果汁7d，測定其受試指標可顯示出，諾麗果汁對缺血后神經(jīng)損傷具有保護作用。而葡萄糖耐受不良的發(fā)展可能是缺血后神經(jīng)損傷加劇的因素之一。但實驗結果發(fā)現(xiàn)，缺血后1d的葡萄糖耐受不良的發(fā)展主要受到大溪地諾麗果汁的抑制，且呈劑量依賴性。這些結果表明，當缺血應力誘導的葡萄糖耐受不良受到抑制時，大溪地諾麗果汁的保護作用可能會被介導。另一方面，果汁的攝入不影響抗氧化性的表達，如銅/鋅超氧化物歧化酶。目前的研究表明，諾麗果汁可能對腦缺血有預防作用。

1.7 其他作用

除前述諾麗果的主要作用外，其在高血壓、糖尿病、痛風等方面的實驗研究也有相關報道。

馬德祿等［28］利用N－硝基左旋精氨酸(L－NNA)連續(xù)4周腹腔注射給藥，誘導大鼠形成實驗性高血壓模型，在此基礎上觀察和評價大溪地諾麗果汁的降壓作用，并初步研討了其抗高血壓作用機制。實驗結果表明，在復制模型同時給予不同劑量大溪地諾麗果汁，與單純高血壓模型組大鼠比較血壓明顯降低，心臟指數(shù)下降，血漿NOS升高，ET降低。表明大溪地諾麗果汁對L－NNA誘導型高血壓大鼠有良好的降壓效果。Palu A等［29］的研究表明，在體外測定中，大溪地諾麗果汁呈濃度依賴性地抑制黃嘌呤氧化酶(XO)，而XO催化由黃嘌呤形成尿酸以及由次黃嘌呤形成黃嘌呤的氧化過程。這也就闡明了諾麗果汁通過抑制XO酶的作用來改善痛風，痛風類的疾病的機制。Horsfall AU等［30］以四氧嘧啶誘發(fā)糖尿病，評價諾麗果及其與胰島素聯(lián)合用藥對血糖的作用。表明了諾麗果汁與胰島素的協(xié)同作用。Pu HF等［31］通過檢測給予諾麗果汁的雄性大鼠胃腸道中放射性同位素的量，及檢測雄性大鼠的血漿CCK水平來評價諾麗果汁對胃腸道的作用，結果表明，通過對膽囊收縮素的分泌的刺激和對CCK1受體激活的機制，口服諾麗可抑制雄性大鼠胃排空。Akihisa T等［32］從諾麗果的甲醇提取物中提取了一種新的環(huán)烯醚萜苷，三種新的半萜苷和兩種新的糖脂肪酸酯，還包含了11種已知化合物，通過對這些化合物對于由α－黑素細胞誘導的B16黑色素瘤細胞的作用進行研究，13種化合物表現(xiàn)出明顯的抑制作用，在100 mmol/L下，使得34%～49%的黑色素減少，對細胞幾乎無毒性。Kim SW等［33］的研究結果表明，在正常人成纖維細胞的原代培養(yǎng)中，由于諾麗果對細胞外基質(zhì)成分合成具有強的誘導作用，從諾麗中提取所得的蒽醌可作為一種新的候選抗皺劑。Deng S等［34］的初步研究表明，諾麗果汁的甲醇粗提取物表現(xiàn)出與γ－氨基丁酸A的明顯親和力，并且有可能與GABAa受體結合而作為激動劑的競爭性配體是存在的，從而促使其抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。

2 諾麗果汁的毒性評價

馮丁山等［35］為了確定諾麗果汁的食用安全性。采用小鼠急性經(jīng)口毒性實驗、30d喂養(yǎng)實驗、致突變實驗(小鼠骨髓微核實驗、小鼠精子畸形實驗、Ames實驗)、致畸實驗進行檢測。結果表明，諾麗果汁屬無毒級，是安全性食品。2009年West BJ等［36］以人肝癌細胞更加全面地評估了諾麗果汁的肝毒性潛能。發(fā)現(xiàn)冷凍干燥過濾后的諾麗果漿不能降低肝癌細胞活性或誘導中性脂肪的積累和磷脂質(zhì)病。在血液和臨床化學測定中，包括肝功能實驗，沒有組織病理學的改變劑量或劑量反應的證據(jù)。

3 展望

諾麗是天然、無毒、富含多種營養(yǎng)成分的植物，具有很高的臨床藥用價值。目前在我國海南、云南等熱帶地區(qū)的引種種植已獲成功，繁殖栽培技術日臻成熟，可以較大面積的推廣種植。同時，國內(nèi)外的研究均表明，諾麗植株本身和諾麗產(chǎn)品對于當今的城市病、亞健康等都有著很好的療效，具有對肝損傷的保護、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等方面的作用。其保健產(chǎn)品的開發(fā)和研究已成為新的熱點，已投放市場的保健產(chǎn)品有諾麗果汁、凍干粉等，市場前景較好。我們相信，隨著對其化學成分、生理作用及應用前景進行深入規(guī)范地研究，將給諾麗在保健及藥用功能方面帶了廣闊的發(fā)展空間，在世界藥用植物和保健飲料領域?qū)⒄加兄匾牡匚弧?/p>

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Progress in research on the physiological function of Morinda citrifolia L.

YU Chun－miao1，LI Xu－zhao1，YU Dong－h(huán)ua2，CHEN Jia1，LIU Shu－min2，*
(1.College of Pharmacology，Heilongjiang University of TCM，Harbin 150040，China; 2.Institute of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of TCM，Harbin 150040，China)

Morinda citrifolia L.(Noni)had been widely used as folk drugs by Polynesian，which had more than 2000 years.In recent years，the scholars at home and abroad had done a more in－depth research on its physiological function.The research of advancement in noni were reviewed，such as protection of liver damage，immune regulation，anti－tumor and anti－oxidation.And put forward the prospect of its application.

Noni;physiological function;research of advancement

TS255.1

A

1002－0306(2011)12－0573－05

2010－10－19 *通訊聯(lián)系人

于純淼(1979－)，男，博士研究生，研究方向:中藥保健食品開發(fā)。