呂長(zhǎng)江 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 杭州 310003

不同物料形式的微丸制備技術(shù)選擇

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微丸 制備技術(shù) 物料形式

以微丸為代表的多單元?jiǎng)┝糠稚⑿徒o藥制劑，具有釋藥持續(xù)穩(wěn)定，局部刺激性小，生物利用度高等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為研究的熱點(diǎn)[1-2]。微丸的直徑＜2.5mm，吸收了丸劑、散劑、顆粒劑的特點(diǎn)而創(chuàng)制。根據(jù)不同需要它可分為速釋微丸、緩釋微丸、控釋微丸、靶向微丸和制藥輔料的空白丸芯等。因此，研究其制備技術(shù)與物料形式的適應(yīng)性是制備合格微丸的前提和基礎(chǔ)。

目前，微丸的制備技術(shù)主要有三種：擠出—滾圓法、離心造粒法和擠縮—膨圓法。而作為微丸的常用物料形式有：全浸膏、浸膏+生藥粉、全生藥粉和原料藥這四種。

原料藥是成分較為單一的物質(zhì)，系指由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種用來(lái)作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但患者無(wú)法直接服用的物質(zhì)。

對(duì)于物料形式為原料藥的多采用擠出—滾圓的微丸制備技術(shù)。如紅霉素腸溶微丸、頭孢克洛緩釋膠囊和頭孢氨芐緩釋膠囊的制備都是采用這種技術(shù)。擠出—滾圓法是將藥物與適宜輔料制成可塑性濕物料，放入擠壓機(jī)械中擠壓成圓柱形顆粒和高密度條狀物，再經(jīng)滾圓機(jī)滾圓成丸[3]。這是目前應(yīng)用最廣的成丸方法，如制備原料藥的腸溶膠囊、緩釋膠囊，均是用此法制備微丸，然后再制成膠囊，所需裝置主要有擠出機(jī)和滾圓機(jī)。宋洪濤等[4]用該方法制備載藥丸芯，使用水溶脹性材料為內(nèi)包衣溶脹層，乙基纖維素水分散體為外包衣控釋層制備脈沖控釋微丸。趙偉等[5]利用擠出—滾圓法制備一種無(wú)糖型空白淀粉芯丸，為藥物微丸制備提供便捷、優(yōu)質(zhì)的母核。該法制得的微丸與其他技術(shù)制得的微丸相比，在成品丸的理化和機(jī)械特性、釋藥行為和體內(nèi)過程以及制劑的處方、工藝控制等方面，都有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：①微丸的圓整度和流動(dòng)性更好；粒度分布更集中，相應(yīng)收率較高；硬度大，脆碎度小；形狀、大小均一，工藝重現(xiàn)性好，這些特性更加利于進(jìn)一步包衣，從而獲得衣膜分布均勻、釋藥特征理想的膜控小丸。②微丸載藥量相對(duì)較大，如藥物和輔料理化特性允許，可制成含藥量達(dá)80%以上的微丸；載藥量可變范圍較寬，可在1%（或更?。┲?5%（或更大）之間。③微丸密度大，活性成分含量均勻，可選填充劑種類較常規(guī)方法多。④生產(chǎn)效率高，勞動(dòng)強(qiáng)度小，工藝過程參數(shù)化，易于控制，便于科學(xué)管理。該工藝對(duì)水溶性藥物緩釋劑的制備較為適宜。但擠出—滾圓法在微丸的制備上也有其局限性，若浸膏的黏稠度較大，則會(huì)影響其擠出的速度和擠出條的長(zhǎng)度，因此它一般局限于物料形式為原料藥的微丸制備。

對(duì)于物料形式為全浸膏（浸膏的黏性較?。⒔?生藥粉、全生藥粉的多采用離心造粒法。如用此法制備的復(fù)方丹參微丸、生血微丸、珍菊降壓微丸、中藥益脂微丸等。此法應(yīng)用離心造粒機(jī)可在一密閉的系統(tǒng)內(nèi)完成混合、起模、成丸、干燥和包衣全過程，造出圓而均勻的球粒。具體操作是將母核輸入到旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，利用離心力與磨擦力形成母核的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及包衣液分別噴入其中，顆粒最后滾制成圓整型較好的微丸。該法具有成丸速度快、丸粒真球度高、藥粉粘鍋少、省時(shí)省力等優(yōu)點(diǎn)。離心造粒法制備微丸方法存在輔料用量多、工序復(fù)雜等缺點(diǎn)。

物料形式為全浸膏（浸膏的黏性較大）則可采用擠縮—膨圓制丸技術(shù)。擠縮—膨圓制丸技術(shù)是制備微丸的一種新的技術(shù)，該方法是在擠出制粒技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)，它的基本原理是采用雙螺桿強(qiáng)壓式制粒機(jī)為工藝設(shè)備，將潤(rùn)濕劑混料制成的軟材通過機(jī)器后，經(jīng)過硬性擠壓、旋轉(zhuǎn)切粒、干燥膨圓成球而制成球形或類球形，外觀規(guī)則圓整，表面光滑的微丸。它的特點(diǎn)有：①?gòu)?qiáng)大的壓力。此方法與一般的擠出制粒技術(shù)相比，所用設(shè)備的擠出力高達(dá)25噸左右，因而制成的顆粒比其他方法制備的顆粒致密，能顯著提高所制備微丸的堆密度，從而節(jié)約包裝材料，降低經(jīng)濟(jì)成本。②所用輔料少。由于此方法強(qiáng)大的擠壓力，制得的顆粒表面致密，比表面積小，自身抗引濕性強(qiáng)，因此，不需要用太多的輔料來(lái)改善微丸的抗引濕性。③在烘干過程中顆粒自動(dòng)膨圓，微丸圓整度好。由于膨圓微丸內(nèi)部中空，故有較好的溶散性。顆粒體積的膨脹率與受熱溫度、受熱時(shí)間、物料黏性有很大關(guān)系，一般來(lái)說(shuō)，黏性大的物料在較高溫度下受熱，隨著時(shí)間的增加，顆粒逐漸膨脹為類球形，但當(dāng)受熱時(shí)間過長(zhǎng)或受熱溫度過高，顆粒會(huì)炸開。

綜上所述，微丸制備應(yīng)根據(jù)各種不同的實(shí)際情況選擇不同的制備技術(shù)。物料形式的多樣化也僅僅是不同實(shí)際情況中的一個(gè)方面。不過，當(dāng)今制備技術(shù)的更新日新月異，在不久的將來(lái)或許會(huì)有一種兼容性制備技術(shù)適用于各種的物料形式。

［1］Pillay V，F(xiàn)assihi R.In vitro release modulation from crosslinked pellets forsite-specific drug delivery to the gastrointestinal tract.I.Comparison of pH-responsive drug release and associated kinetics［J］.J Control Release，1999，59（2）：229-242.

［2］陳盛君，朱家壁.緩控釋微丸制劑的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2004，31（3）：177-181.

［3］張兆旺.中藥藥劑學(xué)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2003：377.

［4］宋洪濤，郭濤，鐘建，等.硫酸沙丁胺醇脈沖控釋微丸的制備［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20（2）：97-100，115.

［5］趙偉，潘家禎.擠出滾圓造粒法制備淀粉空白微丸芯核的工藝研究［J］.化工裝備技術(shù)，2005，26（2）：13-16.

2011-03-16