萬宏程，陳凱

（安徽省六安市人民醫(yī)院，六安 237005）

多形紅斑（erythema multiforme，EM）、Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥 (toxicepidermalnecrolysis，TEN)是同一個(gè)病譜性疾病的不同階段,依照所累及的器官數(shù)量、皮膚黏膜面積和皮損表現(xiàn)分類，病譜的一端為多形紅斑；另一端是中毒性表皮壞死癥，中間為重癥型多形紅斑，又稱Stevens-Johnson 綜合征 （Stevens-Johnson syndrome,SJS）。EM、SJS和TEN春秋季好發(fā)，女性多于男性，可發(fā)生于任何年齡，但10～30歲年齡發(fā)病率最高[1]，是一組具有多形性皮損的疾病。

1 病因及發(fā)病機(jī)理

1.1 病因 EM、SJS和TEN病因尚不明確，目前主要認(rèn)為是藥物或感染所引起的超敏反應(yīng)，休克組織為血管內(nèi)皮。藥物導(dǎo)致的EM一般稱為藥物相關(guān)性EM（drug-induced EM，DIEM），SJS和TEN一般也認(rèn)為由藥物引起，這類藥物有：磺胺類、別嘌醇、青霉素類、卡馬西平等；與EM的有關(guān)的病原微生物主要包括單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、肺炎支原體和真菌等。由于人們發(fā)現(xiàn)部分EM病例的皮損中含有HSV基因片段，所以這類EM又被稱為單純皰疹相關(guān)性EM（HSV-associated EM，HAEM），曾是人們研究的熱點(diǎn)[2]。此外，尚有人報(bào)道注射白喉疫苗[3]和乙肝疫苗[4]后發(fā)生EM的。

1.2 發(fā)病機(jī)制 20世紀(jì)初，Larcher等[5]認(rèn)為感染了HSV的單核細(xì)胞對真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (dermal microvascular endothelial cells,DMECs)的作用參與了HAEM的發(fā)生，他們在體外將DMECs與HSV一同培養(yǎng)后，前者的CD31和HLAⅠ出現(xiàn)了顯著的下降，CD54（ICAM-1）則不變；而當(dāng)含HSV的外周血單一核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）與DMECs共同培養(yǎng)后，雖然僅有少量內(nèi)皮細(xì)胞感染HSV，卻在單層DMECs上出現(xiàn)了EM特有的斑塊，細(xì)胞膜上的CD54和HLAⅠ分子也增多了，而CD31維持不變。Ono等[[6]推測是由遠(yuǎn)離皮損感染HSV的PBMCs，在黏附分子（如ICAM-1）的介導(dǎo)下，先將HSV基因片段攜帶到正常表皮中，隨著這些DNA片段的表達(dá)，HSV特異性CD4+Th1細(xì)胞開始分泌干擾素-γ（IFN-γ），進(jìn)而局部表皮中發(fā)生了細(xì)胞因子募集、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞攻擊表達(dá)HSV的角質(zhì)形成細(xì)胞的等炎癥過程，那些在炎癥中溶解壞死的細(xì)胞往往還會釋放自身抗原，從而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，這一系列的變化最終導(dǎo)致了原本正常的皮膚黏膜上出現(xiàn)皮損和HAEM的發(fā)生。

目前人們普遍認(rèn)為EM、SJS和TEN中存在細(xì)胞凋亡，但對細(xì)胞凋亡的原因意見不一。Murata等[7]認(rèn)為Fas與Fas配體（FasL）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在SJS或TEN發(fā)病早期發(fā)揮作用；但也有人認(rèn)為FasL和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等因子在SJS或TEN皮損中的高含量，應(yīng)為角質(zhì)形成細(xì)胞對細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷作用做出的防御性反應(yīng)[8]，是疾病的結(jié)果，而不是病因。Chung等[9]也認(rèn)為FasL、TNF-α等也不是EM、SJS和TEN的病因，粒溶素才是發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)在SJS或TEN皮損中含有相對較高濃度的粒溶素和低濃度的FasL和TNF-α等因子，在體外的實(shí)驗(yàn)中對應(yīng)濃度的粒溶素可導(dǎo)致嚴(yán)重而廣泛的細(xì)胞凋亡，而對應(yīng)濃度的FasL、TNF-α則不會導(dǎo)致類似結(jié)果。

Nassif等[10]認(rèn)為藥物特異性殺傷性T細(xì)胞（主要為CD8+的MHCⅠ限制性T細(xì)胞）是TEN的主要效應(yīng)細(xì)胞，他們在6例TEN中發(fā)現(xiàn)有4例患者的血液中存在藥物特異性殺傷性T細(xì)胞，其具體過程是當(dāng)病人體內(nèi)出現(xiàn)相應(yīng)藥物后，對表皮有較高親和力的特異性CD8+的MHCⅠ限制性T細(xì)胞被激活，在黏附分子（如CLA/CD162R）等的介導(dǎo)下進(jìn)入皮膚，對周圍的自身細(xì)胞等產(chǎn)生毒性作用，引發(fā)了TEN。

最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中HLA-B*1502基因與SJS或TEN存在高度相關(guān)性[11，12]，筆者認(rèn)為含HLA-B*1502基因的人的MHCⅠ分子抗原結(jié)合槽可能對某些藥物具有較高親和力和特異性，這使得機(jī)體在接觸相應(yīng)藥物后，抗原呈遞細(xì)胞較易結(jié)合抗原和將抗原呈遞給T細(xì)胞或B細(xì)胞，進(jìn)而致敏，最后發(fā)展為SJS或TEN。

2 治療

2.1 一般治療 EM治療強(qiáng)調(diào)多種方法聯(lián)合,進(jìn)行及早全面治療。

2.1.1 停藥和住院 因EM實(shí)質(zhì)為超敏反應(yīng)，當(dāng)EM由感染誘發(fā)時(shí)，針對相應(yīng)微生物可使用不致敏的抗生素；若由藥物引發(fā)，則盡早停用致敏藥物，Garcia-Doval等[13]回顧性分析了113例SJS或TEN患者的臨床資料,結(jié)果表明盡早停用致敏藥物可使死亡率顯著下降。其次應(yīng)盡早住院治療,以減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率。

2.1.2 系統(tǒng)支持 首要的是維持體液及電解質(zhì)平衡,尤其是還有糖尿病或高血壓的患者，要維持血糖和血壓穩(wěn)定在合適水平，并給予營養(yǎng)支持,防止因角質(zhì)蛋白大量丟失而出現(xiàn)低蛋白血癥；其次緩解疼痛和密切監(jiān)測以便早期發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官衰竭。

2.1.3 皮膚黏膜對癥處理 應(yīng)仔細(xì)清除糜爛面表面壞死的上皮組織,并覆以生物敷料或覆以凡士林紗布或晶狀納米銀浸染敷料[14],以保護(hù)皮膚剝脫面,促進(jìn)表皮再生。因需上翻眼瞼來檢查瞼和穹窿，故眼部的病變不易早期發(fā)現(xiàn)，眼部也應(yīng)留意，最好請眼科會診治療；適當(dāng)?shù)渭雍恢旅舻目股睾吞瞧べ|(zhì)激素滴眼液，若有較多分泌物或偽膜時(shí)，應(yīng)小心清除后使用上述滴眼液；出現(xiàn)后嚴(yán)重的結(jié)膜或角膜糜爛潰瘍的兩個(gè)星期內(nèi)，最好行眼部羊膜移植術(shù)[15]。除此外，還應(yīng)注意口腔、呼吸道、尿道和消化道黏膜的保護(hù)和護(hù)理。

2.1.4 預(yù)防感染 由于患者屏障功能喪失，細(xì)菌極易自皮損處入侵而發(fā)生院內(nèi)感染,敗血癥是SJS或TEN最嚴(yán)重也是最常見的并發(fā)癥之一,最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和腸桿菌類[16],同時(shí)應(yīng)注意一些潛在的感染源如鼻胃管、導(dǎo)尿管等,可局部給予消毒。不推薦預(yù)防性使用抗生素,但應(yīng)定期行皮損分泌物、血液、尿液的細(xì)菌培養(yǎng),以期早發(fā)現(xiàn)感染征象。當(dāng)有確切感染時(shí)應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇有效但不致敏的抗生素。

2.2 特異性治療 很多特異性藥物被用于SJS或TEN的治療,包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG），環(huán)孢素或環(huán)磷酰胺、TNF-α阻斷劑等。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素用于治療EM已有30余年,至今仍存在爭議。曾有學(xué)者認(rèn)為早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致感染增加、易發(fā)生胃腸道出血、住院時(shí)間延長以及死亡率增加，但一項(xiàng)對在法國與德國住院治療的281例SJS或TEN患者的研究表明,糖皮質(zhì)激素沖擊治療能夠顯著降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Kardaun等[18]回顧性分析12例經(jīng)地塞米松1.5 mg/(kg·d)沖擊治療3 d的SJS或TEN的病例后,發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素對SJS或TEN有較好治療效果

2.2.2 靜脈注射人免疫球蛋白 因免疫球蛋白（immunoglobulin）含有Fas抗體，可阻斷Fas與FasL結(jié)合所介導(dǎo)的凋亡,或封閉過敏原從而阻斷疾病過程,因而靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）有治療SJS或TEN的作用[19]。有人認(rèn)為治療SJS或TEN給予IVIG 2g/(kg·d)以上是安全有效的[20]，但也有學(xué)者認(rèn)為IVIG治療TEN無效[21]。另外，Reipert等[22]發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白抗Fas活性在不同批次之間存在較大差異，筆者認(rèn)為這可能是IVIG治療TEN結(jié)果不同的原因之一。由于目前人們所做的研究都無嚴(yán)格的對照,例數(shù)也較小，故IVIG在SJS或TEN的療效有待于隨機(jī)對照大樣本研究的驗(yàn)證。

2.2.3 環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺 由于環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺起效慢和副作用較大，不作一線用藥,一般用于其他治療無效或不宜使用的情況下,使用劑量環(huán)孢素3～4mg/(kg·d)左右、環(huán)磷酰胺100～300 mg/d。環(huán)孢素具有免疫抑制和抗凋亡作用,主要是直接抑制T細(xì)胞活化,也抑制巨噬細(xì)胞活化,在體外能減少人PBMCs分泌IFN-γ。環(huán)磷酰胺因能通過抑制細(xì)胞介導(dǎo)的毒性及抑制核因子NF-κB的下調(diào)而阻止角質(zhì)細(xì)胞凋亡,也被用于治療TEN。

2.2.4 TNF-α阻斷劑 由于沙利度胺有阻斷TNF-α的作用,曾被用于治療TEN，但目前已較少應(yīng)用于SJS或TEN的治療。Wolkenstein等[23]曾進(jìn)行沙利度胺治療TEN的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，但試驗(yàn)組12例患者10例死亡，對照組10例僅3例死亡，試驗(yàn)被中止，其可能原因?yàn)樯忱劝房呻p向調(diào)節(jié)TNF-α[24]，并可作為協(xié)同刺激因子活化CD8+T細(xì)胞。最近越來越多的人使用TNF-α特異性抗體英利昔單抗 (infliximab)治療SJS/TEN獲得成功,使病情很快停止進(jìn)展,未見明顯不良反應(yīng)[25]，由于英利昔單抗為人鼠嵌合的抗TNF-α的IgG1抗體，對人體來說仍屬異種抗原，筆者認(rèn)為使用阿達(dá)木單抗治療SJS或TEN更佳。

3 小結(jié)

總的來說，EM、SJS和TEN的病因主要集中在感染引起的自身免疫反應(yīng)、藥物導(dǎo)致的細(xì)胞和HLA-B*1502基因相關(guān)性方面，但具體過程仍不是十分清楚，在進(jìn)一步研究的同時(shí)，應(yīng)注意臨床藥物的應(yīng)用。EM、SJS和TEN的治療則除了傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等免疫抑制劑外，生物制劑如丙種球蛋白等的應(yīng)用也有新進(jìn)展。

［1］趙辨.臨床皮膚病學(xué)[M].第3版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2001:750-751.

［2］Lamoreux MR,Sternbach MR,Hsu WT.Erythema multiforme[J].Am Fam Physician,2006,74:1883-1888.

［3］Frederiksen MS,Brenoe E,Trier J.Erythema multiforme minor following vaccination with paediatric vaccines[J].Scand J Infect Dis,2004,36:154-155.

［4］Loche F,Schwarze HP,Thedenat B,et al.Erythema multiforme associatedwithhepatitisBimmunization[J].ClinExp Dermatol,2000,25:167-168.

［5］Larcher C,Gasser A,Hattmannstorfer R,et al.Interaction of HSV-1 infected peripheral blood mononuclear cells with cultured dermal microvascularendothelialcells:a potentialmodelforthe pathogenesis of HSV-1 induced erythema multiforme[J].J Invest Dermatol,2001,116:150-156.

［6］Ono F,Sharma BK,Smith CC,et al.CD34+cells in the peripheral blood transport herpes simplex virus DNA fragments to the skin of patients with erythema multiforme(HAEM)[J].J Invest Dermatol,2005,124:1215-1224.

［7］Murata J,Abe R,Shimizu H.Increased soluble Fas ligand levels in patientswithStevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis precedingskindetachment[J].JAllergyClinImmunol,2008,122:992-1000.

［8］Nassif A,Moslehi H,Le Gouvello S,et al.Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermal necrolysis[J].J Invest Dermatol,2004,123:850-855.

［9］Chung WH,Hung SI,Yang JY,et al.Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Nat Med,2008,14:1343-1350.

［10］Nassif A,Bensussan A,Boumsell L,et al.Toxic epidermal necrolysis:effector cells are drug-specific cytotoxic T cells[J].J Allergy Clin Immunol,2004,114:1209-1215.

［11］Chen P,Lin JJ,Lu CS,et al.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan[J].N Engl J Med,2011,364:1126-1133.

［12］Chang CC,Too CL,Murad S,et al.Association of HLA-B*1502 allele with carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population[J].Int J Dermatol,2011,50:221-224.

［13］Garcia-Doval I,LeCleach L,Bocquet H,et al.Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome:does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death?[J].Arch Dermatol,2000,136:323-327.

［14］Dalli RL,Kumar R,Kennedy P,et al.Toxic epidermal necrolysis/Stevens-Johnson syndrome:current trends in management[J].ANZ J Surg,2007,77:671-676.

［15］Shay E,Kheirkhah A,Liang L,et al.Amniotic membrane transplantation as a new therapy for the acute ocular manifestations of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Surv Ophthalmol,2009,54:686-696.

［16］de Prost N,Ingen-Housz-Oro S,Duong T,et al.Bacteremia in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:epidemiology,risk factors,and predictive value of skin cultures[J].Medicine(Baltimore),2010,89:28-36.

［17］Pereira FA,Mudgil AV,Rosmarin DM.Toxic epidermal necrolysis[J].J Am Acad Dermatol,2007,56:181-200.

［18］KardaunSH,JonkmanMF.DexamethasonepulsetherapyforStevens-Johnsonsyndrome/toxicepidermal necrolysis[J].ActaDermVenereol,2007,87:144-148.

［19］ViardI,Wehrli P,Bullani R,et al.Inhibitionoftoxicepidermalnecroly sisby blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin[J].Science,1998,282:490-493.

［20］Tan AW,Thong BY,Yip LW,et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of toxic epidermal necrolysis:an Asian series[J].J Dermatol,2005,32:1-6.

［21］Shortt R,Gomez M,Mittman N,et al.Intravenous immunoglobulin doesnotimproveoutcomeintoxic epidermal necrolysis[J].J BurnCare Rehabil,2004,25:246-255.

［22］Reipert BM,Stellamor MT,Poell M,et al.Variation of anti-Fas antibodies in different lots of intravenous immunoglobulin[J].Vox Sang.2008,94:334-341.

［23］Wolkenstein P,Latarjet J,Roujeau JC,et al.Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis[J].Lancet,1998,352:1586-1589.

［24］Paquet P,Piérard GE,Quatresooz P.Novel treatments for drug-induced toxic epidermal necrolysis(Lyell’s syndrome)[J].Int Arch Allergy Immunol,2005,136:205-216.

［25］WojtkiewiczA,WysockiM,FortunaJ,et al.Beneficialandrapideffect of infliximab on the course of toxic epidermal necrolysis[J].Acta Derm Venereol,2008,88:420-421.