馮小鵬 陳興無(wú)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種常見的呼吸道疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的健康。氣道重塑是哮喘的重要特征，是引起哮喘不可逆氣流阻塞、難治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一。氣道重塑最早是由Huber和Koessler于1922年提出的，主要表現(xiàn)為氣道平滑肌增生和肥大，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，上皮下纖維化，基底膜增厚，其中細(xì)胞外基質(zhì)降解和沉積失衡是引起氣道重塑的主要原因。近年來(lái)的研究表明生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和酶等多種因素參與氣道重塑，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)。均對(duì)哮喘所致的氣道重塑發(fā)揮重要作用，現(xiàn)綜述如下:

一 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞層破壞、氣道炎癥、平滑肌細(xì)胞增殖、杯狀細(xì)胞增生以及促進(jìn)血管重構(gòu)等多種細(xì)胞反應(yīng)，在哮喘氣道重塑中起著重要作用［1］。TGF-β為一組寡二聚體多膚生長(zhǎng)因子，由兩條112個(gè)氨基酸殘基的單體通過(guò)二硫鍵結(jié)合。在哺乳動(dòng)物中，己發(fā)現(xiàn)三種TGF-β異構(gòu)體分別為:TGF-β1、TGF-β2與 TGF-β3，其功能相似，且同源性極高。研究發(fā)現(xiàn)中和TGF-β或敲除Smad-3后可明顯降低氣道周圍纖維化、氣道平滑肌增生以及黏液分泌，而對(duì)氣道炎癥沒(méi)有明顯影響［2-3］。人體研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者給子抗IL-5抗體導(dǎo)致氣道TGF-β水平下降，表達(dá)TGF-β的Eos數(shù)量下降以及氣道重塑的減輕，說(shuō)明表達(dá)TGF-β的Eos是氣道重塑的一個(gè)重要的促進(jìn)因素［4］。細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，哮喘患者支氣管成纖維細(xì)胞更易分化成成肌纖維細(xì)胞，可能成纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β反應(yīng)性的增加在其中起重要作用 。TGF-β在促進(jìn)成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，可以分泌間質(zhì)膠原和其他生長(zhǎng)因子如內(nèi)皮素-1及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。VEGF不但是內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)有力的有絲分裂原，而且能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(maxtrix metallo proteinases，MMP-9)的合成［5］。而抑制VEGF可以通過(guò)PI3K/Akt途徑減少T GF-β的表達(dá)，從而減輕氣道的纖維化［6］。最近Xie等［7］研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管平滑肌標(biāo)本中TGF-β明顯增高，并且TGF-β在有無(wú)血清的培養(yǎng)條件下均能以時(shí)間或劑量依賴性的方式刺激融合或非融合的平滑肌細(xì)胞增生。另外TGF-β還可以通過(guò)ERK以及JNK途徑的聯(lián)合作用誘導(dǎo)產(chǎn)生結(jié)締組織生長(zhǎng)因子而發(fā)揮作用［8］。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子是平滑肌細(xì)胞強(qiáng)有力的促有絲分裂原，能夠誘導(dǎo)基質(zhì)蛋白的表達(dá)。TGF-β還使平滑肌細(xì)胞中其他生長(zhǎng)因子包括結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)以及蛋白酶類表達(dá)增加［9］。Go ldsmith等［10］發(fā)現(xiàn)TGF-β使平滑肌細(xì)胞的體積增大以及蛋白合成增多，增加SMA和平滑肌肌球蛋白重鏈的蛋白含量，形成肌動(dòng)蛋白肌絲，且平滑肌細(xì)胞對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)時(shí)間明顯縮短。最近有研究表明，糖原合成激酶3β(glycogen synthesis kinase3β，GSK3β)參與TGF-β介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞肥大。抑GSK3β/eIF2B途徑能夠?qū)е缕交〖?xì)胞的肥大，但TGF-β所導(dǎo)致的平滑肌肥大主要是依賴PI3K以及P70核糖體S6激酶(P70 S6K)的去磷酸化途徑，并非通過(guò)GSK3β/eIF2B途徑而發(fā)揮作用，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究［11］。

TGF-β可以活化多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑。Smad蛋白信號(hào)途徑是TGF-β的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。TGF-β直接或間接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生。TGF-β3通過(guò)JNK途徑，使人支氣管成纖維細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞。新合成的成肌纖維細(xì)胞表達(dá)收縮蛋白及膠原沉積的能力增加。通過(guò)MKK6-p38及Smad信號(hào)途徑TGF-β誘導(dǎo)黏蛋白轉(zhuǎn)錄［12］。TGF-α通過(guò)誘導(dǎo)肺纖維化的其他介質(zhì)表達(dá)導(dǎo)致纖維化。TGF-β誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞凋亡，這引起哮喘者氣道上皮層損傷［13］。凋亡有利于以氣道上皮損傷為特征的哮喘的發(fā)展，而抗凋亡有利于上皮細(xì)胞肥大。TGF-β通過(guò)Smad2/3誘導(dǎo)抗凋亡效應(yīng)。Smad7過(guò)度表達(dá)，Smad2/3抗凋亡信號(hào)受阻。在氣道上皮細(xì)胞Smad7誘導(dǎo)的凋亡效應(yīng)部分通過(guò)p38MAPK途徑。TGF-β3也增加Fas誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡效應(yīng)。杯狀細(xì)胞能分泌黏液，其增生導(dǎo)致黏液產(chǎn)生與分泌增加，黏蛋白是黏液的主要組成部分，TGF-β2誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞黏蛋白生成增加，與其增加了黏蛋白轉(zhuǎn)錄與翻譯有關(guān)，但該機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。也有報(bào)道IL-13誘導(dǎo)的黏液生成部分通過(guò)TGF-β2上調(diào)。TGF-β增加纖維細(xì)胞IL-6表達(dá)并增加黏液產(chǎn)生與分泌［14］。哮喘氣道存在血管不正常增加，這些血管重塑導(dǎo)致氣道重塑。TGF-β是一種血管生成因子，然而它也抑制新生血管生長(zhǎng)并且對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起凋亡作用。TGF-β能誘導(dǎo)一些促血管生長(zhǎng)因子產(chǎn)生與釋放，包括VEGF及Smad3途徑介導(dǎo)的抗血管生長(zhǎng)因子。氣道平滑肌細(xì)胞增生與肥大可導(dǎo)致氣道平滑肌層增厚。TGF-β通過(guò)旁分泌與自分泌作用于平滑肌細(xì)胞致平滑肌細(xì)胞增殖［15］.通過(guò)Smad3中和TGF-ρ及TGF-ρ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可明顯減少支氣管周圍纖維化，平滑肌細(xì)胞增殖，黏液產(chǎn)生，但炎癥細(xì)胞沒(méi)有明顯變化［16］。TGF-β能直接誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞增殖或通過(guò)ERK與JNK途徑誘導(dǎo)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子生成。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子是氣道平滑肌細(xì)胞的強(qiáng)有力分裂素并可以誘導(dǎo)ECM蛋白表達(dá)［17］。TGF-β誘導(dǎo)VEGF在氣道平滑肌表達(dá)，而VEGF能調(diào)節(jié)MMP9合成。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子與VEGF相互作用使ECM對(duì)氣道重塑產(chǎn)生影響［18］。

二、白介素-17(IL-17)

IL-17作為一種前炎癥因子，能夠促進(jìn)各種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，對(duì)中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大的化學(xué)趨化作用。目前認(rèn)為IL-17是哮喘發(fā)病相關(guān)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的重要成員之一，且與氣道重塑的關(guān)系密切。IL-17即IL-I7A是IL-17因子家族中的一員。編碼IL-17(又被命名為CTLA-8)的基因于1993年從嚙鼠動(dòng)物的T細(xì)胞基因文庫(kù)中被發(fā)現(xiàn)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，在部分哮喘患者特別是在重癥哮喘患者痰液中中性粒細(xì)胞的數(shù)量明顯升高，具有氣流受限特征的重癥患者氣道重塑的癥狀有加重的趨勢(shì)［19-21］。眾多研究表明中性粒細(xì)胞與氣道重塑存在一定的關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示彈性蛋白酶可以誘導(dǎo)黏液腺增生，使黏液分泌過(guò)多，同時(shí)導(dǎo)致氣道平滑肌的增生［22-23］。中性粒細(xì)胞釋放的多種炎性介質(zhì)如TNF-α，IL-8又可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集，并引起支氣管高反應(yīng)性［24］。IL-17在募集中性粒細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，并在哮喘患者的痰液中表達(dá)增多［25-26］。近年來(lái)己有越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注MMP-9與IL-17的關(guān)系。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-17可以誘導(dǎo)小鼠來(lái)源的胚胎成纖維細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞表達(dá)MMP-9［27-28］，但是，IL-17誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)的機(jī)制尚未闡明。通過(guò)募集中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生更多的MMP-9，IL-17也可能通過(guò)刺激肺部炎性細(xì)胞或結(jié)構(gòu)細(xì)胞分泌更多的MMP-9，導(dǎo)致MMP-9/TIMP-1比例失衡，引起組織損傷和修復(fù)，進(jìn)而造成肺部組織結(jié)構(gòu)和功能的變化，最終形成氣道重塑［29］。血管新生是氣道重塑的特征之一，而IL-17可以促進(jìn)由bFGF，HGF，VEGF所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)［30］。Muneo Numasaki等［31］發(fā)現(xiàn)在用IL-17刺激小鼠來(lái)源的成纖維細(xì)胞后，多種促血管生成因子如VEGF，NO，HGF的水平均呈劑量依賴式增加。IL-17可能通過(guò)與免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，釋放各種炎癥因子和炎癥介質(zhì)在氣道重塑過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

三、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一種廣泛分布于人體組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)［32］。人的EGFR基因在染色體上定位于7p13-q22［33］。EGFR由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)以及高度保守的胞漿蛋白酪氨酸激酶區(qū)組成。EGFR及其配體對(duì)氣道上皮細(xì)胞的遷移、增殖、分化和存活起主要的調(diào)節(jié)作用。上皮細(xì)胞損傷時(shí)，EGFR表達(dá)及活化的增多有助于哮喘氣道上皮細(xì)胞的修復(fù)［34］。EGFR持續(xù)地高表達(dá)水平可導(dǎo)致上皮細(xì)胞一直保持“修復(fù)”表現(xiàn)型，此表型介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)和生長(zhǎng)因子的釋放，從而維持氣道炎癥和促進(jìn)組織重塑［35-36］。另有研究顯示，EGFR的表達(dá)量主要在結(jié)構(gòu)性損傷區(qū)域增高，且增高程度與哮喘的嚴(yán)重性相關(guān)［37］。網(wǎng)狀板的增厚是哮喘的特征，EGFR表達(dá)的增多與網(wǎng)狀板的增厚具有相關(guān)性，上皮細(xì)胞損傷引起的成纖維細(xì)胞增殖歸因于生長(zhǎng)因子包括HB-EGF，TGF-α等的釋放［38］。在兒童和成人哮喘氣道上皮細(xì)胞EGFR表達(dá)均增加［39］。另外培養(yǎng)的兒童哮喘的氣道上皮細(xì)胞顯示了修復(fù)反應(yīng)的失調(diào)，對(duì)損傷部位存在較長(zhǎng)時(shí)間的修復(fù)和更廣泛的上皮一間質(zhì)的遷移［40］。在成人急性哮喘中發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞EGFR的表達(dá)與IL-8的表達(dá)密切相關(guān)，EGFR介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的浸入促進(jìn)了氣道機(jī)能障礙，上皮細(xì)胞的崩解和中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，網(wǎng)狀板的厚度與上皮EGFR的表達(dá)水平密切相關(guān)，上皮下纖維化和氣道平滑肌的增殖肥大是哮喘氣道重塑的突出表現(xiàn)。有報(bào)道，外源性LTD4可能通過(guò)EGFR途徑引起氣道平滑肌和杯狀細(xì)胞的超常增生，LTD4介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)可上調(diào)HB-EGF的表達(dá)量，應(yīng)用EGFR或白三烯的抑制劑能夠抑制氣道上皮的上述改變，提示白三烯類可能通過(guò)釋放HB-EGF來(lái)介導(dǎo)氣道上皮組織和平滑肌的重塑［41］。TGF-α增加NCI-H292細(xì)胞(人類氣道上皮細(xì)胞)上EGFR特有的酪氨酸磷酸化水平是H2O2或中性粒細(xì)胞引起的磷酸化水平的3倍，并且前者促使磷酸化水平達(dá)到高峰的時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于后者。分子核酸水平的表達(dá)，可上調(diào)EGFR的表達(dá)和磷酸化水平，并且它與TGF-α通過(guò)激活MUCSAC啟動(dòng)因子和增加ERK的磷酸化水平協(xié)同誘導(dǎo)MUCSAC黏蛋白的表達(dá)，介導(dǎo)多種炎癥性疾病的產(chǎn)生［42］。由此可見，多種分子效應(yīng)集中于EGFR途徑，促進(jìn)哮喘氣道高反應(yīng)性炎癥及重塑的發(fā)展。

四、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)

NF-κB是1986年由美國(guó)麻省理工學(xué)院癌癥研究中心的Bltimore和麻省Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的Rwiansen發(fā)現(xiàn)的。NF-κB是一種能與DNA結(jié)合的二聚體蛋白，目前認(rèn)為有大量的包括信號(hào)傳遞通路因子在內(nèi)的許多因子在重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用。NF-κB參與哮喘氣道重塑過(guò)程中諸多因子的調(diào)控。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)通過(guò)激活NF-κB而促使靶細(xì)胞如氣道平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等增生，促進(jìn)氣管壁結(jié)構(gòu)變化和血管增生，最終導(dǎo)致氣道重塑。Cang等［43］通過(guò)免疫組化法發(fā)現(xiàn)哮喘模型大鼠氣道bFGF與NF-κB表達(dá)呈正相關(guān)，顯示二者共同參與哮喘氣道重塑。血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)作為刺激物可直接促進(jìn)NF-κB的表達(dá)和活性增強(qiáng)，使靶細(xì)胞如支氣管中間肌型成纖維細(xì)胞產(chǎn)生K506結(jié)合蛋白、肌動(dòng)相關(guān)蛋白3及熱休克蛋白等，在哮喘氣道平滑肌重塑及纖維化的過(guò)程中起到重要作用。MMP-9基因啟動(dòng)子的561-550區(qū)域存在NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)NF-κB活化后，促進(jìn)MMP-9轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起MMP-9表達(dá)的增加。VCAM-1和ICAM-1通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞乳附，后者相互激活，并分泌大量細(xì)胞因子，炎性介質(zhì)等導(dǎo)致哮喘及其氣道重構(gòu)的發(fā)生，二者對(duì)氣道重構(gòu)的作用均受NF-κB的調(diào)節(jié)。NF-κB在支氣管哮喘病理學(xué)發(fā)展過(guò)程中起核心作用，多種細(xì)胞內(nèi)外刺激因素均可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NF-κB，協(xié)同IxB，IKK家族成員調(diào)節(jié)的表達(dá)，介導(dǎo)多種炎癥性疾病的產(chǎn)生。相關(guān)研究表明，NF-κB一旦被激活，它與相應(yīng)的NF-κBDNA結(jié)合，刺激基因編碼的TGF-1的表達(dá)［44］?？梢奛F-κB的活化可直接導(dǎo)致TGF-β1的激活及表達(dá)，在氣道重塑過(guò)程中起著重要作用。

NF-κB是多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素、趨化因子和黏附分子表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，這些因子參與哮喘氣道炎癥和重塑。研究發(fā)現(xiàn)抑制上皮細(xì)胞NF-kB表達(dá)可抑制小鼠氣道重塑水平。NF-κB不僅在哮喘氣道慢性氣道炎癥的維持中發(fā)揮重要作用，并且還參與氣道重塑過(guò)程［45］。NF-κB調(diào)控著生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，血管細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附因子，以及MMP-9和TTMP-1。有研究證實(shí)，哮喘患者的痰及支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中MMP-9的表達(dá)明顯增高，并推測(cè)MMP-9的過(guò)量表達(dá)可引起氣道炎癥，進(jìn)而引起氣道重塑［46］。Belleguic等［47］研究發(fā)現(xiàn):哮喘的急性發(fā)作期和緩解期患者血漿中MMP-9和TTMP-1的濃度較健康者增加，在急性發(fā)作時(shí)MMP-9升高更明顯。還發(fā)現(xiàn)，急性重度哮喘患者的血液中MMP-9的濃度和活性均增加，提示哮喘患者存在ECM溶解的過(guò)程，并提出血液中MMP-9可以作為哮喘炎癥和氣道重塑的非創(chuàng)傷性指標(biāo)。MMP-9還可刺激與基質(zhì)生長(zhǎng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子的釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，分化而參與氣道重塑［48］。該現(xiàn)象可被NF-κB抑制劑和蛋白激酶C抑制因子所抑制。哮喘時(shí)ECM重塑是氣道重塑的前提，嗜酸性粒細(xì)胞在TNF-α刺激下使MMP-9轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，說(shuō)明嗜酸性細(xì)胞受到炎性介質(zhì)刺激后可大量合成MMP-9，參與氣道的重建。

綜上所述，哮喘氣道重塑的過(guò)程是在各種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、各種酶類因素作用下使氣道上皮損傷，平滑肌增生、肥大，黏液分泌增加，細(xì)胞外基質(zhì)沉積等一系列病理變化，最終導(dǎo)致氣道狹窄和氣流受限。研究形成哮喘在氣道重塑中的作用和分子機(jī)制，有助于我們對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制尤其是氣道重塑形成機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，為哮喘基礎(chǔ)研究和臨床防治提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和防治途徑，并且對(duì)提高哮喘防治水平具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用前景。

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