陳斌

(廣西北流市人民醫(yī)院,廣西 北流 537400 E-mail:blyycb@163.com)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是乙酰膽堿能運動神經(jīng)元與肌肉接頭處突觸功能障礙性自身免疫疾病,其發(fā)病與機體免疫系統(tǒng)關系密切,主要累及骨骼肌等器官,表現(xiàn)出骨骼肌極易疲勞、活動后加重而經(jīng)休息或積極藥物治療可部分恢復功能。機體針對抗乙酰膽堿受體(antiacetylcholine receptor,AchR)的免疫應答異常在MG的發(fā)病中扮演關鍵作用,近年來研究發(fā)現(xiàn)其他多種因素也參與了該病的發(fā)生,包括抗原特異性T細胞、細胞因子、遺傳因素、細胞凋亡及內(nèi)分泌因素等,而減低體內(nèi)抗體水平可有效緩解MG臨床癥狀。筆者就MG的發(fā)病機制及相關治療的最新進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

1.1 AchR及其抗體與MG的發(fā)生 突觸后膜功能性受體減少直接導致MG患者肌肉無力的發(fā)生,人AchR分子α亞基內(nèi)有幾條免疫原性極強的肽鏈片段,稱為主要免疫原區(qū)域(main immunogenic region,MIR),與 AchR α亞單位直接作用的致病抗體能與AchR抗體與AchR產(chǎn)生某種交叉聯(lián)系,結合后刺激和加快降解和內(nèi)飲過程,含有AchR的膜成分由于內(nèi)飲作用被吸收或經(jīng)溶酶體酶降解,使AchR半減期由7天降至2天,造成突觸后膜AchR數(shù)量減少,其直接后果是終板功能障礙。AchR功能抑制及補體介導的突觸后膜溶解也是肌肉無力的重要原因,AchR抗體與AchR結合可形成膜攻擊復合體,從而觸發(fā)補體瀑布鏈引起突觸后膜的破壞,另外阻礙AchR結合位點及離子通道的抗體也可抑制AchR的正常生理功能。約90%的早發(fā)型或遲發(fā)型全身性MG者存在抗AchR抗體[1],純眼肌型和兒童MG患者抗AchR抗體檢測陽性率為30%～50%,抗AchR抗體滴度呈高度可變性及與疾病嚴重程度呈弱相關性,但當?shù)味冉档?0%時不同個體均出現(xiàn)臨床癥狀的好轉。

1.2 輔助性T細胞及細胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特異性反應性T細胞,該細胞表達CD3+CD4+CD8-,屬于典型的輔助性T細胞(Helper T cells,Th),并在調(diào)節(jié)AchR抗體合成過程中發(fā)揮重要作用。Th細胞可進一步分為Th1和Th2兩種亞型,前者主要分泌白細胞介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等,IL-2可促進 Th1、Th2的分化,IFN-γ則參與遲發(fā)性超敏反應;后者主要分泌IL-4、5、6、10等,IL-4、IL-5可促進 B 細胞向漿細胞轉化,IL-10則抑制Th1亞群分泌IL-2和IFN-γ,促進體液免疫應答。Th1和Th2之間通過各自分泌的細胞因子間相互疊加、協(xié)同或拮抗等相互作用。梅風君等[2]研究發(fā)現(xiàn)MG患者Th1和Th2細胞因子存在平衡紊亂,Th1細胞因子如IFN-γ的CD4+T細胞%高于健康對照組,而Th2細胞因子包括 IL-4、IL-13的CD4+T細胞%低于健康對照組,IFN-γ可促進MG患者自身抗體的產(chǎn)生。另有研究結果提示IFN-γ與疾病的起始有關,而IL-4則可能與疾病的進展和持續(xù)有關,認為IL-4和IFN-γ是MG的中心效應分子[3,4]。其他一些細胞因子(Cytokine,CK)如轉化生長因子β(TGF-β)、α-干擾素(IFN-α)等也可能在MG和實驗性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)的形成過程中發(fā)揮重要作用[5]。

1.3 胸腺與MG的關系 MG患者胸腺組織內(nèi)有觸發(fā)該病所必需的對AchR特異的T細胞,胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的發(fā)病中起到重要作用。大約75%的MG患者存在胸腺異常,有報道甚至達到89.66%[6],其中胸腺增生和胸腺瘤分別占 85%和15%,而33%～75%的胸腺瘤患者合并MG,兒童MG患者胸腺異常多表現(xiàn)為胸腺生發(fā)中心的增殖,而成人患者最常見的是胸腺的萎縮或缺如。MG患者胸腺內(nèi)AchR反應性T細胞水平明顯高于外周血及健康人,該器官是誘導T細胞分化、成熟的主要部位,胸腺結構功能異常則T細胞受體基因重排,出現(xiàn)對自身抗原的免疫耐受障礙。張立新等[7]研究發(fā)現(xiàn)EAMG組小鼠胸腺Caspase9和Caspase3的表達與正常對照組對比有明顯下降,提示胸腺細胞凋亡障礙可能是EAMG的發(fā)病機制之一。Remes-Troch等[8]報道MG患者行胸腺切除后機體細胞免疫和體液免疫均受到抑制,AchR抗體明顯減少,降低或消除外周血中AchR抗體可顯著降低血漿中的AchR抗體滴度,進一步證明了胸腺在誘導、維持MG自身抗體的產(chǎn)生及MG的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1.4 激素在MG發(fā)病中的作用 神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫三大系統(tǒng)之間的網(wǎng)絡學說已成為免疫學界的研究熱點,而內(nèi)分泌激素可通過與免疫細胞上相應受體的特異性結合而影響免疫功能已被公認。雌激素與孕激素可通過多種作用途徑對胸腺細胞產(chǎn)生影響,從而調(diào)節(jié)機體的免疫功能,目前較受到關注的是雌激素與MG的關系。MG多發(fā)于育齡期婦女,并在月經(jīng)期間病情可加重甚至發(fā)生危象,而女性MG發(fā)生危象者與男性的比例約為2∶1,提示女性激素可能在MG發(fā)病機制中起重要作用。B淋巴細胞瘤基因-2(bcl-2)在胸腺內(nèi)參與胸腺細胞的陽性與陰性的選擇,并在免疫系統(tǒng)中參與淋巴細胞的發(fā)育、成熟,與多種自身免疫性疾病密切相關[9]。雌激素與孕激素可抑制胸腺細胞Bcl-2的表達,直接造成MG自身反應性胸腺細胞凋亡而使機體發(fā)生免疫耐受,這可能是MG女性患者尤其是月經(jīng)期間機體內(nèi)雌激素、孕激素水平突然降低而病情有所加重的原因,而隨著體內(nèi)雌激素、孕激素水平的逐漸升高,病情又得到緩解[10]。小鼠胸腺細胞和胸腺上皮細胞均存在睪酮受體,血漿睪酮(Te)和雌二醇(E2)可通過胸腺內(nèi)自身抗原激活的B細胞或受體和其他機制對胸腺細胞及免疫應答產(chǎn)生廣泛影響,血漿Te水平絕對或相對下降引起胸腺內(nèi)CD4+、CD8+細胞下降,而CD4+CD8-/CD4-CD8+比值相對升高,導致胸腺細胞對免疫源誘導的增殖反應增強而發(fā)生胸腺增大;血E2水平絕對或相對升高增加CD4+、CD8+單陽性細胞比例以及 CD4+/CD8+的比值,促進免疫應答引起胸腺內(nèi)外AchR抗體增多,進而誘導或加重肌無力癥狀[11]。另外甲狀腺激素[12]和生長激素等也可能在MG發(fā)病過程中起一定作用。

2 治療

2.1 膽堿酯酶抑制劑 膽堿酯酶抑制劑(Cholinesterase inhibitors,ChEI)能有效對癥治療MG,但不能阻止病程的潛在發(fā)展,適用于除膽堿能危象及反拗危象意外的MG患者,幾乎可改善所有MG患者的臨床癥狀。多數(shù)單用該藥者開始時往往療效明顯,但不會持續(xù)太久,數(shù)月后效果逐漸下降,因此多數(shù)患者需接受其他治療。ChEI是通過抑制突觸上乙酰膽堿酯酶而使突觸后膜乙酰膽堿增加而發(fā)揮療效,長期應用該藥物會加重神經(jīng)—肌肉接頭的病理異常,表現(xiàn)為ChEI藥敏性降低、劑量增高及副作用明顯等[13]。最常用的ChEI是溴吡斯的明,劑量根據(jù)患者癥狀而定,一般小劑量開始逐漸遞增,起效時間為15～30min,1～5h達峰濃度,半減期約3.3h。其他包括新斯的明、美斯的明等。該藥藥物主要副作用為毒蕈堿樣副反應,包括如腹瀉、腹痛和唾液過多等消化道癥狀?？诜苿┏Ｓ糜贛G治療,而注射用制劑多用于MG的診斷及肌無力危象的救治。由于該類藥物對MG自身免疫性損傷機制有干預作用,劑量過大時可出現(xiàn)膽堿能危象,因此不宜長期大劑量使用。

2.2 腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素目前仍作為MG治療的一線免疫用藥,對70%以上的眼肌型MG有效[14]。該類藥物治療MG起效可能與抑制AchR抗體合成、使神經(jīng)肌頭接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿免受或少受自身免疫攻擊而破壞、改善神經(jīng)傳導功能、刺激突觸前膜釋放乙酰膽堿、促進終板再生使突觸后膜乙酰膽堿數(shù)目成倍增加等有關,還可能與促進有關致病細胞凋亡有關[15]。腎上腺皮質(zhì)激素治療MG患者大多癥狀會得到改善,開始數(shù)月血清AchR抗體水平下降,但同時淋巴細胞的分化和增殖也受到抑制,淋巴細胞在組織中重新分配,細胞因子表達異常,巨噬細胞功能和抗原的提呈和表達受到抑制,患者免疫力受到影響。雖然皮質(zhì)類激素治療MG已得到普遍認同,低劑量即可抑制細胞免疫應答,較高劑量時可抑制體液免疫反應,但在劑量、減量時機及總療程等方面尚有爭議,目前常用方法有“大劑量沖擊、逐漸減量維持療法”和“中劑量沖擊、小劑量維持療法”,大劑量沖擊容易發(fā)生一過性肌無力加重、感染等嚴重副作用,僅限于門診治療,而小劑量遞增法具有起效時間延遲、只能推遲而不能消除其早期加重現(xiàn)象等缺點。李羅清等[16]報道采用波尼松“中劑量沖擊、小劑量維持”療法,即開始劑量成人為1mg/(kg·d)或兒童1～1.5mg/(kg·d),分3次口服,然后根據(jù)病情逐漸減量至成人5～15mg/d或兒童2.5～5.0mg/d維持,取得良好效果,認為該法即可能避免了加重反應或其他副作用,又能很快達到治療效果。

2.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑適用于以下情況的MG病人:伴有肺結核、潰瘍病或糖尿病患者;胸腺切除后或血漿交換后癥狀有反復者;長期應用激素效果越來越差和對激素有依賴患者,常用的有環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(M TX)、環(huán)孢霉素A(CsA)及他克莫司(FK506)等。研究表明[17]CTX能明顯提高MG患者CD8+水平、降低CD4+水平,通過顯著降低CD4+/CD8+比值而抑制Th細胞的功能,改善機體細胞免疫功能異常。CTX對細胞和體液免疫均有作用,能抑制免疫活性細胞尤其是B細胞的分化、增殖等,使血清抗體水平短時間內(nèi)明顯下降,其副作用包括胃腸反應、脫發(fā)、肝臟損害、出血性膀胱炎、白細胞遞減和血小板減少等,小劑量長期治療輔以相應的對癥療法可顯著減少副反應及提高患者耐受性。M TX被認為是目前最好的輔助類固醇減量的具有免疫抑制作用的抗代謝藥,通過影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而抑制T淋巴細胞達到其影響免疫功能的效果[18],該藥起效較慢(一般3～6個月),可長期應用且相對安全,主要不良反應有白細胞、血小板減少及胃腸道反應如惡心、嘔吐等。CsA可能通過T細胞依賴性免疫應答、阻止IL-2及其受體和其他參與CD4+細胞功能的某些關鍵蛋白的合成,從而抑制T細胞的活化,大量的回顧性臨床研究卻證實了CsA具有激素樣作用,其治療MG有效率近似或高于MTX。FK506具有選擇性抑制輔助性T細胞活性的特點,通過阻止IL-2的合成而抑制T細胞的克隆表達,從而發(fā)揮其強大的抗活性T細胞增殖效應。國內(nèi)外臨床研究[19,20]均表明FK506對治療MG有效且安全,但目前的臨床治療對象大多為波尼松龍治療反應不佳的全身型MG患者,且多為非對照性的報道,僅能代表該藥治療MG的近期療效,缺乏隨機、雙盲、安慰劑對照性的大樣本、安全有效的研究。

2.4 血漿置換 血漿置換(plasma exchange,PE)的作用機制是:清除患者血漿中的病理性物質(zhì);補充體內(nèi)缺乏的物質(zhì)如凝血因子和抗體等;清除體內(nèi)影響細胞免疫功能的細胞因子,并提高細胞免疫功能及促進體內(nèi)T細胞亞群恢復正常比例。通過將病人體內(nèi)含有致病物質(zhì)的血漿置換出來而快速和有效緩解癥狀,由于AchR抗體半減期在1周左右,因此進行第1周的交換后應間隔1周再交換1次,同時需要用鹽水、白蛋白及血漿蛋白等成分置換1～1.5倍的病人血漿量,以達到降低病人血漿抗體水平的目的。

2.5 胸腺切除 MG的發(fā)病與胸腺病變存在相關性的觀點已得到公認,并且70%～80%的MG病人伴有胸腺病變,行胸腺切除可去除患者自身免疫反應的始動抗原,尤其對于45歲以下AchR抗體血清反應陽性型的全身型MG患者及晚期的(50歲以上)輕度全身型非胸腺瘤的MG患者,均應行胸腺切除術[21]。雖然目前是否采用胸腺切除術治療MG還存在著爭議,但多數(shù)學者認為全身型患者應行胸腺切除術,病人可獲得良好的遠期療效。近年來電視胸腔鏡手術因其創(chuàng)傷小、術后肌無力危象發(fā)生率低、恢復快等優(yōu)點而逐漸用于MG患者的外科治療,且具有良好的前景。適應證的正確選擇及圍手術期的合理處理是胸腺切除術取得良好效果的關鍵,目前認為胸腺切除的適應證為:伴有胸腺肥大、高AchR抗體效價者;伴有胸腺瘤的各型MG患者;全身型、對抗膽堿酯酶治療不理想者。

3 結語與展望

綜上所述,MG的發(fā)病機制十分復雜,但自身免疫性損傷在該病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用,免疫相關療法是治療MG的基礎環(huán)節(jié),而藥物對自身免疫反應的抑制造成或多或少的副作用。目前治療MG的方法很多,但缺乏公認的、單獨應用能取得很理想效果的手段,特別對于全身型、難治性和(或)肌無力危象MG患者更是如此。相信隨著對MG發(fā)病機制的深入研究及認識,治療方法將會更加成熟及有效。

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