(廣西扶綏縣人民醫(yī)院,廣西 扶綏 532100 E-mail：hyp1969@126.com)

米非司酮是一種新型的抗孕激素,于1980年首次合成并逐漸廣泛應(yīng)用于臨床,取得良好的治療效果,目前已成為終止早、中期妊娠的主要藥物,另外在稽留流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、避孕及子宮肌瘤的治療中也逐步被應(yīng)用,而對婦產(chǎn)科惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究已廣泛開展。筆者就近年來米非司酮在婦產(chǎn)科疾病的治療進(jìn)展做一綜述。

1 終止早、中期妊娠

近年來米非司酮已廣泛用于終止早、中期妊娠,由最初是單純口服到配伍使用米索前列醇(MP),給藥途徑為經(jīng)陰道或口服。臨床研究證明[1]米非司酮的預(yù)處理能增加子宮對前列腺素的敏感性,可在使用后36～48h達(dá)到最大效果。對妊娠天數(shù)不同的早孕婦女進(jìn)行了藥物流產(chǎn)療效觀察,發(fā)現(xiàn)妊娠≤49天者口服米非司酮成功率最高。杜瑞燕[2]應(yīng)用米非司酮配伍MP陰道后穹窿給藥,結(jié)果終止8～10周妊娠總有效率為91.7%。與鉗刮手術(shù)進(jìn)行流產(chǎn)后陰道出血量的比較研究顯示,鉗刮組出血量為(71±39)ml,米非司酮組為(38±15)ml,兩組比較差異有高度顯著性(P＜0.01),米非司酮組出血明顯較少[3],另有研究[4]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用米非司酮與雙炔失碳酯復(fù)方制劑比米非司酮配伍MP的藥物流產(chǎn)后子宮出血量更少,而流產(chǎn)率更高。最新的動(dòng)物研究[5]顯示米非司酮可使早孕獼猴腺垂體-腎上腺皮質(zhì)的GF表達(dá)下降,提示其抗糖皮質(zhì)激素的作用可能是米非司酮終止早期妊娠的機(jī)制之一。

米非司酮配伍MP有效用于終止中期妊娠的臨床報(bào)道越來越多,目前國內(nèi)多采用四日用藥法,米非司酮用量一般150～200mg,MP用量平均為1 200～1 600μ g,成功率可達(dá)到 90%以上。劉小萍等[6]研究發(fā)現(xiàn)只要?jiǎng)┝吭?50mg以上就能達(dá)到阻斷體內(nèi)孕酮受體與孕激素的結(jié)合,米非司酮不同的口服方式對終止中期孕娠成功率無影響,而配伍MP陰道給藥較口服擴(kuò)張宮頸作用更強(qiáng),宮縮早、起效快。鄧元琪等[7]對比研究發(fā)現(xiàn)米非司酮配伍MP在孕13～17周引產(chǎn)時(shí)間明顯優(yōu)于羊胎膜腔注射依沙吖啶配合冰水水囊引產(chǎn),但水囊引產(chǎn)出血量較少;也有學(xué)者[8]研究發(fā)現(xiàn)米非司酮配伍MP用于中期妊娠引產(chǎn)2h內(nèi)陰道出血量少于利凡諾,前者出血量(34.85±12.13)ml,利凡諾組為(98.83±11.62)ml,差異有高度顯著性(P＜0.01),提示米非司酮減少終止中期妊娠出血量方面有待進(jìn)一步研究證實(shí)。有學(xué)者認(rèn)為MP的用量及誘發(fā)引產(chǎn)時(shí)間間隔可能隨孕周延長而增加。

以上說明米非司酮配伍MP終止早、中期妊娠作用迅速,效果好,是一種安全、可靠的非侵入性有效手段。

2 用于稽留流產(chǎn)

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒已死亡仍然滯留在宮腔內(nèi)尚未自然排出者,屬于自然流產(chǎn)的一種特殊類型,臨床處理非常棘手,特別是晚期過期流產(chǎn)者,存在羊水吸收、胎盤組織壞死機(jī)化的可能,與子宮壁粘連緊密,不易完全剝離而造成刮宮困難,同時(shí)胎盤組織釋放凝血活酶進(jìn)入母血循環(huán),引起凝血功能障礙,處理時(shí)尤需慎重。以往鉗刮術(shù)前不用藥或用乙烯雌酚等,由于子宮口較緊,手術(shù)常需擴(kuò)宮口后才能進(jìn)行,而多次清宮容易造成子宮損傷,子宮穿孔、繼發(fā)不孕及開腹手術(shù)等。目前國內(nèi)常規(guī)處理方法是口服米非司酮2～3天后給予MP,根據(jù)情況行刮宮術(shù),有利于稽留流產(chǎn)機(jī)化組織剝離排出,使清宮術(shù)和鉗刮術(shù)更容易操作,治療效果優(yōu)于以往單純手術(shù)。米非司酮配伍MP用于稽留流產(chǎn)自然排除率為87.7%,顯著高于傳統(tǒng)乙烯雌酚的13.3%,且術(shù)中出血少,手術(shù)時(shí)間短,更利于清宮[9];而比較分析米非司酮配伍MP不同給藥方法的效果后發(fā)現(xiàn),陰道給藥副作用明顯減少,但與口服組流產(chǎn)率差異無顯著性[10];汪愛平[11]研究米非司酮配伍MP舌下含服加陰道給藥用于過期流產(chǎn)效果,結(jié)果完全流產(chǎn)率為 77.59%(45/58),不完全流產(chǎn)率為20.69%(12/58),方法安全、簡便,住院時(shí)間短。另外米非司酮能使子宮內(nèi)膜釋放前列腺素,配伍MP具有誘發(fā)宮縮及軟化宮頸的雙重作用,用藥后部分患者完全流產(chǎn),避免手術(shù)痛苦,而大部分患者胚胎可部分流出,減少了宮腔操作次數(shù),降低并發(fā)癥發(fā)生率。說明米非司酮配伍MP可作為稽留流產(chǎn)的有效臨床處理方法。

3 治療異位妊娠

異位妊娠是受精卵著床于子宮體外引起的一種婦產(chǎn)科常見急腹癥,是婦產(chǎn)科患者主要死亡原因之一,需及時(shí)有效處理。隨著陰道超聲和血絨毛膜促性腺激素(β-hCG)檢測更具準(zhǔn)確性和便捷性,異位妊娠早期診斷率得到顯著提高,為異位妊娠保守治療提供了時(shí)機(jī)和條件。

藥物保守治療方法很多,以甲氨蝶呤(MTX)應(yīng)用最廣泛、最有效,而米非司酮競爭性結(jié)合內(nèi)源孕酮受體,使妊娠絨毛組織及蛻膜變性,LH下降、黃體萎縮,導(dǎo)致孕囊壞死、流產(chǎn),同時(shí)米非司酮能在終止妊娠的同時(shí)減少輸卵管組織的破壞,保持其的完整性,有效提高再次妊娠率。近年來有關(guān)米非司酮與MTX聯(lián)合用于治療異位妊娠的報(bào)道越來越多,治愈率92.5%(37/40),治愈后輸卵管通液檢查完全暢通率達(dá)100%[12]。薛玉珍等[13]研究表明米非司酮聯(lián)合M TX應(yīng)用于異位妊娠,成功率及血β-hCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨蝶呤和米非司酮;李燕妮[14]研究也獲得相同效果,認(rèn)為聯(lián)合用藥作用迅速可靠,血β-hCG恢復(fù)快,住院時(shí)間短,經(jīng)濟(jì)便捷,適合臨床應(yīng)用。近年異位妊娠發(fā)病呈年輕化趨勢,聯(lián)合用藥不破壞輸卵管管壁組織及功能的優(yōu)勢,使該法成為需保留生育功能尤其是有生育要求婦女的首選治療方案。有關(guān)使用劑量的研究也逐步深入,劉偉等[15]采用MTX50mg單次肌注,配伍米非司酮25mg,每天2次,口服3天;陳建明[16]則推薦采用隔日檢測血β-hCG濃度的方法來作為預(yù)測米非司酮用量的指標(biāo),只要確診為異位妊娠,尤其當(dāng)隔日β-hCG＞初始β-hCG時(shí),即使血β-hCG濃度較低,也應(yīng)行及時(shí)、足量及足療程藥物治療,推薦劑量為每日口服米非司酮125～250mg,最長用藥30天。

4 用于緊急避孕

米非司酮最初僅作為抗早孕用藥,近年來隨著緊急避孕方法研究的不斷深入,其經(jīng)歷了劑量從大到小、由單藥到配伍用藥的不斷改進(jìn)和完善過程。研究表明,小劑量米非司酮具有與左炔諾孕酮相同的緊急避孕效果,且對月經(jīng)影響小,藥物可接受性高。米非司酮可通過抑制卵泡發(fā)育、排卵或延遲排卵、抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育及阻止胚胎種植等多方環(huán)節(jié)發(fā)揮緊急避孕作用,小劑量米非司酮可在不影響下丘腦-垂體-卵巢軸的前提下抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育,單次口服10mg有效率達(dá) 100%[17],尤其適合在基層推廣使用。一項(xiàng)WHO臨床研究[18]發(fā)現(xiàn),3種不同劑量(10mg、50mg和600mg)米非司酮在無保護(hù)性交后120h內(nèi)口服有效率差異無顯著性,而月經(jīng)延遲的發(fā)生率與劑量呈反比,10mg組發(fā)生率最低,提示小劑量口服米非司酮可作為緊急避孕有效方法推廣。

5 治療子宮肌瘤

子宮肌瘤是育齡婦女生殖器官最常見的良性腫瘤,發(fā)病率約為25%,是全子宮切除的重要原因。近年來研究表明[19],孕激素對子宮肌瘤的發(fā)生和生長起重要作用,作為子宮肌瘤的生長促進(jìn)因子促進(jìn)子宮體細(xì)胞突變及肌瘤細(xì)胞有絲分裂。國內(nèi)外眾多臨床研究表明米非司酮可使肌瘤萎縮,與孕酮受體結(jié)合,從而影響受體與P效應(yīng)因子結(jié)合,無法轉(zhuǎn)錄激活,其競爭性抑制P受體的作用阻斷孕激素,影響肌瘤的生長。王婉萍等[20]采用兩種不同劑量米非司酮治療128例子宮肌瘤患者,高劑量為50mg/d,連續(xù)10天為1個(gè)療程,低劑量12.5mg/d,連續(xù)40天為1個(gè)療程,結(jié)果低劑量組子宮和子宮肌瘤體積縮小以及激素指標(biāo)變化均優(yōu)于高劑量組。小劑量長期用藥是很多學(xué)者推薦的優(yōu)秀用藥方案,效果明顯,研究認(rèn)為[21]其作用機(jī)制可能是降調(diào)肌瘤局部的高孕激素受體(ER、PR)水平。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)使用米非司酮后PR在肌瘤和內(nèi)膜組織的陽性表達(dá)明顯下降,但ER陽性表達(dá)變化不大,而凋亡抑制蛋白Bcl-2在內(nèi)膜組織表達(dá)降低,提示米非司酮可促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞凋亡,同時(shí)有促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生的可能。

6 治療子宮內(nèi)膜異位癥(Ems)

Ems治療方法主要是依靠藥物抑制卵巢功能及誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮,以往常用促性腺激素釋放激素α(GnRH-α)和雄激素類衍生物(達(dá)那唑、孕三烯酮),這類藥物雖然有效但不良反應(yīng)明顯。米非司酮直接作用于卵巢顆粒細(xì)胞,促進(jìn)其凋亡,同時(shí)通過抑制FSH、LH分泌阻止卵泡發(fā)育影響排卵,導(dǎo)致異位內(nèi)膜萎縮,治療效果明顯優(yōu)于孕三烯酮[23]。Kettel等于1991年首次報(bào)道米非司酮治療Ems,并比較不同劑量、時(shí)間的效果,結(jié)果異位病灶萎縮率達(dá)55%,Ems評分減少32%～45%。國內(nèi)邢庭闊[24]比較米非司酮與達(dá)那唑治療保守性手術(shù)后Ems的臨床療效和不良反應(yīng),結(jié)果米非司酮組痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛及子宮活動(dòng)受限等改善率與達(dá)那唑差異無顯著性,但陰道異常出血、轉(zhuǎn)氨酶升高及皮膚不良反應(yīng)等發(fā)生率顯著低于達(dá)那唑組。周青松[25]研究于月經(jīng)中期第14天即黃體初期孕酮初升階段給與小劑量米非司酮口服(6.25mg/d,連服 14天,療程為6個(gè)月),發(fā)現(xiàn)月經(jīng)量明顯減少,痛經(jīng)癥狀明顯緩解,且對經(jīng)期無影響。國外有報(bào)道[26]服用米非司酮 5mg或10mg 6個(gè)月后,Ems患者子宮內(nèi)膜單純型增生發(fā)生率為13.9%,臨床應(yīng)用時(shí)值得警惕。

7 用于治療惡性腫瘤

近年來越來越多的實(shí)驗(yàn)研究表明米非司酮對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖有抑制作用,明顯抑制Ishikawa細(xì)胞增殖,使S期細(xì)胞的比例升高,G2/M期細(xì)胞的比例降低[27],還能通過拮抗孕激素受體,阻斷PR-B介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化作用,癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性大大降低,阻止癌細(xì)胞增殖,提示米非司酮有望成為治療子宮內(nèi)膜癌的新型藥物。孫麗君等[28]報(bào)道米非司酮在20μ mol/L濃度時(shí)可明顯殺傷卵巢癌細(xì)胞系HO-8910,使細(xì)胞停滯于G0/G1期,不能進(jìn)入S及G2/M 期。Rocereto等[29]報(bào)道米非司酮用于難治性卵巢癌Ⅱ期,對于cisplatin和 paclitaxel耐藥的卵巢癌患者中26.5%起作用。提示米非司酮可能對卵巢癌起積極治療作用。另外米非司酮對乳腺癌、宮頸癌等實(shí)驗(yàn)研究也取得了令人可喜的成果,但作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探討。

8 結(jié)語

綜上所述,米非司酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用日趨廣泛,而且近年來隨著其作用機(jī)制的深入研究,應(yīng)用前景將不斷擴(kuò)大,但由于該藥物是一種抗孕激素、抗糖皮質(zhì)激素制劑,長期用藥勢必會對子宮內(nèi)膜造成一定影響,加上抗糖皮質(zhì)激素副作用,因此在近、遠(yuǎn)期安全性仍有待進(jìn)一步探討。米非司酮在婦產(chǎn)科惡性腫瘤的治療目前仍處于探索階段,而積極尋求副作用最小、療效最佳的適宜方案是米非司酮未來研究方向,盡可能趨利避害,發(fā)揮其臨床治療作用。

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