孫兆樓，程 光，吳芳芳，董 駿，馬善義，程志原

(宣城中心醫(yī)院 腫瘤內科，安徽 宣城 242000)

肺癌是我國第三大惡性肺瘤，其發(fā)病率及病死率近年來呈逐年上升趨勢。80%的肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，大多數(shù)患者確診時已為晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，化療是晚期肺癌的主要治療方法［1］，一線以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案(長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽)［2］，化療有效率達30% ～40%，4～6個月為緩解到疾病進展時間，其中相當多晚期患者因接受多次化療，導致機體的免疫系統(tǒng)功能及營養(yǎng)狀況均有不同程度下降，生活質量受到很大影響，部分患者甚至因無法耐受化療毒副反應而導致治療被迫停止。培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium，PEM)是一種多靶點抗葉酸制劑，由于其耐受性較其他化療藥物好，在非小細胞肺癌的治療中近年來應用廣泛，療效確切。美國FDA于2004年8月批準作為局部晚期或轉移非小細胞肺癌的二線治療［3］。隨著臨床上廣泛應用，其療效確切，尤其對于非小細胞肺癌中的非鱗癌。有鑒于此，2008年9月30日美國FDA又正式批準培美曲塞的適應證增加，允許其作為一線治療方案與順鉑聯(lián)用治療局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織等特性NSCLC。從2008年11月～2010年8月我們應用了培美曲塞二鈉聯(lián)合奧沙利鉑一線治療初診晚期非鱗非小細胞肺癌患者共18例，療效確切，不良反應小，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年11月～2010年8月我院初診晚期非鱗非小細胞肺癌患者18例，其中男9例，女9例，年齡45～80歲，中位年齡63歲;腺癌15例，大細胞癌3例;其中ⅢB期6例，Ⅳ期12例。腫瘤分布:鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結、肺內原發(fā)灶、肺臟、肝、腦、骨、胸膜、心包膜。均經(jīng)病理或細胞學證實。有可測量的臨床觀察指標，卡氏評分≥60分，預計生存期≥3個月，肝、腎功能及血象正常，之前未接受其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方法 培美曲塞二鈉500 mg/m2d1+奧沙利鉑130 mg/m2d1，每3周重復治療?；熐坝桀A防用藥，培美曲塞二鈉治療前1周開始，肌內注射維生素B121 000 μg，每9周1次，用藥前1天、當天和第2天口服地塞米松4.5 mg，每日2次。用藥前1周開始口服葉酸400 μg/d，持續(xù)到治療結束后21 d。每周期第4天復查外周血象，以后每4 d復查1次，每兩程化療后全面復查頭顱MRL/CT、胸部CT、腹部B超。

1.3 療效及毒性評價 療效評價按RECIST標判定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)為CR+PR。疾病控制率為CR+PR+SD。中位無疾病進展期(MPFS)從用培美曲塞二鈉聯(lián)合奧沙利鉑化療開始計算，毒性反應按WHO化療藥物毒性反應及標準判定為Ⅰ～Ⅳ度，生存期從化療第1天開始算起。

2 結果

2.1 療效 18例患者中4例完成3個周期，8例完成4周期，4例完成5個周期，2例完成6個周期;2例CR，5例PR，11例SD，有效率為38.9%。中位疾病進展時間為3.2個月，中位生存時間為9.0個月。

2.2 毒性評價及不良反應情況 見表1。病人毒副反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制和疲乏，白細胞及血小板減少發(fā)生率分別為 83.3%(15/18)及 55.6%(10/18)，均為Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理不影響化療進行，貧血發(fā)生不明顯，疲乏總發(fā)生率為38.9%(7/18)，胃腸道反應及肝腎功能損害等副反應少見。

表1 培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案的毒副反應［例(%)］

3 討論

培美曲塞二鈉是基于經(jīng)典抗代謝類藥物基礎上研制的一個新的多靶點抗葉酸化療藥物，它的抗腫瘤作用通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮，并且能從多個途徑達到多靶點抑制腫瘤細胞生長的效果［4］，對多種腫瘤已表現(xiàn)出抗癌活性，如大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、間皮瘤及胃癌等［5］。骨髓抑制為PMX主要不良反應，化療2個周期后常有不同程度的表現(xiàn)，及時補充葉酸鹽和維生素B12可有效減少化療期間不良反應。目前已有較多報道表明培美曲塞聯(lián)合傳統(tǒng)鉑類在治療NSCLC過程中取得了不錯的效果，一項由Scagliotti等［6］開展的目的是比較培美曲塞聯(lián)合順鉑方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效和毒性的大型隨機臨床試驗表明，化療毒性在培美曲塞聯(lián)合鉑類方案的治療過程中被大大降低，但與經(jīng)典化療方案相比緩解率卻無明顯降低，同樣相似的結果在Manegold［7］及Shepherd的報道中亦有體現(xiàn)(培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑兩藥一線治療有效率為24%～45%，但毒性反應的發(fā)生率則明顯降低)，此外有臨床試驗顯示培美曲塞與長春瑞濱、吉西他濱、奧沙利鉑聯(lián)合治療 NSCLC 效果也較好［8～11］。Scaglioti等［12］在臨床試驗中對培美曲塞二鈉+卡鉑與培美曲塞二鈉+奧沙利鉑一線治療晚期NSCLC的療效及不良反應進行了比較。得出結果，卡鉑+培美曲塞組較奧沙利鉑+培美曲塞組相比出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度的毒性反應大，主要體現(xiàn)在骨髓抑制方面，如中性粒細胞減少(26%vs 7%)、血小板減少(18%vs 2%)。

增殖細胞的DNA是鉑類藥物的主要靶點，順鉑在晚期NSCLC治療中，單藥有效率雖僅為12%～14%，但卻是最具有活性的藥物之一，對患者生存期的延長具有臨床意義［13］，腎毒性、神經(jīng)毒性及嘔吐反應為其主要毒副反應且較重，一定程度上限制了其臨床應用。而卡鉑是第2代鉑類抗癌藥物，抗癌譜比順鉑更廣，具有更輕的耳、腎毒性和胃腸道反應。奧沙利鉑則是第三代鉑類，與以上兩種鉑類無交叉耐藥［14］，同時具備對NSCLC的抗癌活性。其與順鉑相比以超過其10倍以上的速率在體內與DNA相結合，且有更牢固的結合和更強的細胞毒作用［15］，此外其具有較輕的腎臟與聽神經(jīng)毒性、胃腸道反應和血液毒性，雖常見外周神經(jīng)感覺異常，但多為輕度，并且多數(shù)患者癥狀于數(shù)天后消失［16］，與順鉑、卡鉑相比較骨髓抑制程度更輕。MONNET等［17］研究認為，與其他鉑類衍生物相比，奧沙利鉑對晚期NSCLC的有效率更高，血液和腎臟毒性更輕，對一般情況較差的患者尤其適合，生活質量能得到明顯提高。

本組18例晚期非小細胞肺癌患者接受培美曲塞二鈉聯(lián)合奧沙利鉑一線治療，全部患者均完成2個周期以上化療，主要不良反應為骨髓抑制及疲乏，為Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受，經(jīng)對癥處理不影響化療進行。有效率、1年生存率、中位疾病進展時間、中位生存期分別為 38.9%、33.3%、3.2 個月、9.0 個月，與文獻報道結論相似。綜上所述培美曲塞二鈉聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期NSCLC中的非鱗癌療效確切，毒副反應輕，耐受性好，值得臨床進一步試用。

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