陳蓉，蔣學華（1.四川大學華西藥學院，成都市610041；2.成都第363醫(yī)院，成都市610041）

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種起病急、進展快的腦血管疾病，常反復發(fā)作并伴有腦血管痙攣（CVS）的高危并發(fā)癥。其中，CVS的發(fā)生率約占SAH患者的70%[1]，其高峰期發(fā)生在SAH后數(shù)日至2周左右。持續(xù)性的CVS會導致腦血管狹窄，造成所支配區(qū)域不同程度缺血改變，以及所支配區(qū)域一系列的神經(jīng)系統(tǒng)遲發(fā)性缺血癥狀，重者可導致植物人甚至死亡，嚴重影響治療效果和生存質量。在過去的幾十年里，隨著醫(yī)學的迅速發(fā)展，SAH患者的預后得到了極大的改善，然而CVS仍然是SAH治療上未能完全解決的問題。

目前，臨床大多采用脫水劑加Ca2+拮抗藥尼莫地平治療SAH。該藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定選擇性，主要是通過抑制血管平滑肌細胞Ca2+內流解除血管痙攣，作為防治CVS的傳統(tǒng)藥物，其療效的可靠性已經(jīng)得到廣泛的臨床認可[2]，但也有諸多的不足之處。鹽酸法舒地爾是日本開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物，作為一種新型的Rho（絲氨酸/蘇氨酸蛋白）激酶抑制藥，法舒地爾主要是通過阻斷血管收縮過程的最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化來擴張血管，抑制血管痙攣，保護缺血腦組織，從而達到防治CVS，有效保護腦神經(jīng)細胞，改善預后的目的。

本研究旨在運用循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)、客觀地評價鹽酸法舒地爾與尼莫西平治療SAH的有效率和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入：①所有病例均行頭部CT檢查，臨床診斷為自發(fā)性SAH，性別、種族及國籍等均不限；②卡氏評分≥60分或ECOG評分為0～2分；③年齡＞18歲；④Hunt&Hess分級為Ⅰ～Ⅳ級。排除：①伴有嚴重內科疾病及感染；②文獻方法學錯誤；③存在與其他藥物聯(lián)合應用。

1.1.3 干預措施 鹽酸法舒地爾與尼莫西平。

1.1.4 測量指標 有效性指標：有效率、CVS發(fā)生數(shù)、腦動脈血流速度等；安全性指標：頭痛、發(fā)熱、心悸以及顏面發(fā)紅等不良反應發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、EMbase、Cancer-Lit、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2011年2月1日。檢索詞包括：“法舒地爾”、“依立盧”、“川威”、“尼莫地平”、“蛛網(wǎng)膜下腔出血”、“腦血管痙攣”、“nimodipine”、“Fasudil”、“Eril”、“Subarachnoid hemorrhage”、“Cerebral vasospasm”。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，補充檢索了中國RCT數(shù)據(jù)庫，并用Google scholar，Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯(lián)系，獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關信息。

1.3 文獻篩選和資料提取

2位研究者交叉核對納入研究的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究，通過討論或根據(jù)第3位研究者的意見協(xié)商決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。提取數(shù)據(jù)主要內容包括1）一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；2）研究特征：研究對象的一般資料、各組患者的基線可比性及干預措施；3）結局指標：如遇分歧通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。若試驗報道不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯(lián)系獲取。

1.4 質量評價

按照Cochrane 5.0.2手冊推薦的RCT的質量評價標準[3]進行。評價指標包括：隨機序列的產(chǎn)生（Sequence generation）、分配隱藏（Allocated concealment）、盲法（Blinding）、數(shù)據(jù)缺失（Incomplete outcome data）、選擇性報道結果（Selective out-come reporting）、其他可能的偏倚（Other potential threats）。每項指標按照發(fā)生偏倚由低到高的可能性，分為A（Low risk of bias）、B（Moderate risk of bias）、C（High risk of bias）級。質量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

除“田野閑人”外，顏之推還用“俗間儒士”“河北俗人”“鄴下博士”來指稱河北民間學者。概言之，士大夫崇尚博學，民間學者則專守章句，知識面狹窄得多。自齊入隋的王劭亦云:“士大夫恥為章句，唯草野生以專經(jīng)自許，不能究覽異義，擇從其善?！痹跂|魏北齊時，士大夫之學依然受到南方學術風尚的影響，自南入北的顏之推諸人依然受到北方士大夫的推崇，因而河北民間學術的影響不宜估計過高。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD），各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若P＞0.1，無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行分析；若存在統(tǒng)計學異質性（P＜0.1）時，分析異質性來源，確定是否采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質性，則只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 納入研究概述

按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻82篇，通過閱讀標題、摘要進行初篩后納入文獻68篇；利用Endnote X2軟件以及進一步閱讀文獻排除重復或不符合納入標準的文獻45篇，再經(jīng)過閱讀全文按納入標準及數(shù)據(jù)完整性排除9篇。最后，共納入14個RCT[4～17]，838例患者，詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig 1 Selection of trials

2.2 納入研究一般資料

納入研究均為診斷明確的SAH導致的血管痙攣。除1項研究[13]未提及各組性別、年齡等基線情況以及 4 篇研究[4，9，12，17]未提及基線資料外，其余各組的性別和年齡均具有可比性。10 項研究[5～8，11，14～17]報道了有效率；4 項研究[4，10，12，17]報道了血管痙攣發(fā)生；3項研究[9，13，16]報道了動脈血流速度；在不良反應的報道方面，4項研究[4～6，8]報道了不良反應，包括頭痛、發(fā)熱、心悸和顏面發(fā)紅等。納入研究的一般資料詳見表1。

2.3 納入研究質量評價

納入研究均提及隨機分組，但均未描述具體的隨機方法。對納入研究經(jīng)電話聯(lián)系作者核實文獻方法學質量，2項研究[4，6]按患者入院順序分配，為半RCT，其余研究不清楚；所有研究均未描述是否采用盲法和分配隱藏，均無退出和失訪，納入研究基線均可比，詳見表2。

2.4 有效性的Meta分析結果

2.4.1 有效率 9 項研究[5～8，11，14～17]報道了有效率，合計 643 例患者，其中鹽酸法舒地爾組329例患者，尼莫地平組314例患者，各研究間無異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖2。Meta分析結果顯示，2組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.69，95%CI（1.76，4.13），P＜0.000 01]。

2.4.2 CVS發(fā)生數(shù) 4項研究[4，10，12，17]報道了CVS，合計209例患者，其中鹽酸法舒地爾組104例患者，尼莫地平組105例患者，各研究間無異質性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖3。Meta分析結果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾并不能減少CVS的發(fā)生，二者比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.51，95%CI（0.25，1.04），P＝0.06]。3 d與7 d時二者比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.4.3 腦動脈血流速度 3項研究[9，13，16]報道了腦動脈血流速度，合計201例患者，其中鹽酸法舒地爾組103例患者，尼莫地平組98例患者，各研究間有異質性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機效應模型，詳見圖4。Meta分析結果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾能更好地增加14 d后患者的大腦動脈血流速度，二者比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝12.11，95%CI（6.86，17.36），P＜0.000 01]。但3 d與7 d時二者比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 安全性的Meta分析結果

表1 納入研究的一般資料Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究的質量評價Tab 2 Methodology evaluation of included studies

圖2 有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate

圖3 CVS的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of cerebral vasospasm

圖4 腦動脈血流速度的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of cerebral artery flow velocity

圖5 頭痛的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of headache

2?.5.2 發(fā)熱 2項研究[4，6]報道了發(fā)熱，合計124例患者，其中鹽酸法舒地爾組62例患者，尼莫地平組62例患者，各研究間無異質性（P＝0.70，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖6。Meta分析結果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾并不能減少發(fā)熱的發(fā)生，二者比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.65，95%CI（0.11，4.07），P＝0.65]。

圖6 發(fā)熱的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fever

2.5.3 顏面發(fā)紅 3項研究[4，5，8]報道了顏面發(fā)紅，合計207例患者，其中鹽酸法舒地爾組104例患者，尼莫地平組103例患者，各研究間無異質性（P＝0.41，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖7。Meta分析結果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾不能降低顏面發(fā)紅的發(fā)生率，二者比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.51，95%CI（0.14，1.96），P＝0.33]。

圖7 顏面發(fā)紅的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of facial blushing

2.5.4 心悸 3項研究[4～6]報道了心悸，合計194例患者，其中鹽酸法舒地爾組97例患者，尼莫地平組97位患者，各研究間無異質性（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應模型，詳見圖8。Meta分析結果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾不能明顯緩解患者用藥后心悸的情況，二者比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.39，95%CI（0.11，1.40），P＝0.15]。

圖8 心悸的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of palpitation

2.6 敏感性分析

因本研究納入的部分文獻質量較低[4，6]，故對2組的有效率進行了敏感性分析，剔除1項因隨機方法為按入院順序的研究[6]，Meta分析結果見圖9。結果提示，剔除低質量文獻后，對本研究的主要測量指標結果影響較小。

圖9 敏感性分析Fig 9 Sensitivity analysis

3 討論

本Meta分析通過閱讀題名、摘要和全文，剔除不符合納入標準的文獻，并對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索，以提高研究的科學性，最終納入14個RCT（838例患者）。納入的各研究間病例納入/排除標準相似，具有可比性。本研究系統(tǒng)地評價了鹽酸法舒地爾與尼莫地平治療SAH所致的CVS的臨床療效和安全性?；诒鞠到y(tǒng)評價的結果，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾可提高SAH所致的CVS的患者的近期療效[OR＝2.69，95%CI（1.76，4.13），P＜0.000 01]，增加患者腦動脈血流速度[MD＝12.11，95%CI（6.86，17.36），P＜0.000 01]，但在減少血管痙攣次數(shù)方面效果不明顯。同時，當前證據(jù)顯示，鹽酸法舒地爾并不能減少治療過程中產(chǎn)生的發(fā)熱、心悸、顏面發(fā)紅以及頭痛等不良反應的發(fā)生。所以得出以下結論：鹽酸法舒地爾治療SAH所致的CVS時，在提高臨床療效方面優(yōu)于尼莫地平。

本Meta分析納入所有研究均提及隨機分組，除2項研究外均未描述具體隨機方法，且納入研究均未描述是否采用分配隱藏，提示存在選擇偏倚的可能性較大；納入研究均未描述是否實施盲法，提示有可能存在實施偏倚和測量偏倚；納入的研究均無不完全的數(shù)據(jù)報道和選擇報道；是否存在其他偏倚均不清楚；除2項研究[4，6]的質量評級為C級外，其余研究均為B級。提示本Meta分析的證據(jù)強度相對較低。

從影響結果的論證強度分析本研究存在的局限性：（1）大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，部分研究的病例數(shù)＜60[4，5，7，9，12，14，15]，這將導致檢驗效能低；（2）所納入的研究在測量指標的統(tǒng)計分析上表達方法不一致，這對最終測量指標的合并分析產(chǎn)生影響；（3）本系統(tǒng)評價納入研究中無一項描述是否實施了隱蔽分組。據(jù)調查，不實施或不充分實施隱蔽分組會夸大療效[18]；（4）由于在評價療效時部分研究采用主觀性指標，故盲法的使用在此顯得很重要，人為因素影響結果的可能性較大。未充分實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生?？傮w而言，本系統(tǒng)評價對結果有一定的論證強度，但在上述幾點尚需改進[19]。

綜上所述，鹽酸法舒地爾治療SAH所致的CVS時，在提高臨床療效方面優(yōu)于尼莫地平。但由于本系統(tǒng)評價所納入的研究質量不高，納入研究的臨床研究方法不完全正確，且參加研究的病例數(shù)較少，上述結論存在偏倚的可能較大，仍需開展設計嚴密、實施科學的臨床研究驗證上述結論，為以后的臨床應用和科研活動提供參考。

[1] Egge A，Waterbo K，Sjoholm H，et al.Systematic review of the prevention of delayed ischemic neurological deficits with hypertension，hypervolemia and hemodilution therapy following subarachenoid hemorrhage[J].J Neuro Surg，2003，5（98）：978.

[2] Tomassoni D，Lanari A，Silvestrelli G，et al.Nimodipine and its use in cerebrovascular disease：evidence from recent preclinical and controlled clinical studies[J].Clin Exp Hypertens，2008，30（8）：744.

[3] Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2[updated September 2009].The Cochrane Collaboration，2008[EB/OL].www.cochrane-handbook.org.2011-03-21.

[4] 趙正亮，符 暉，湯石林，等.法舒地爾與尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的比較[J].南華大學學報（醫(yī)學版），2010，38（4）：568.

[5] 劉慶彥，張廣東.法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4（15）：172.

[6] 李 寧，劉洪波，郝 紅.法舒地爾注射液對蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的作用[J].中國實用醫(yī)刊，2008，35（13）：40.

[7] 李 毅，肖順武，任光陽，等.鹽酸法舒地爾對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的防治[J].中國藥業(yè)，2008，17（11）：56.

[8] 張 力，李敏娟，周軍霞，等.鹽酸法舒地爾對介入術后腦血管痙攣的防治[J].河北醫(yī)藥，2010，32（15）：2 052.

[9] 張津華，趙 燕，荊宏建，等.鹽酸法舒地爾防治蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性血管痙攣的研究[J].中國臨床新醫(yī)學，2009，2（12）：1 267.

[10] 高功臣.鹽酸法舒地爾防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效觀察[J].中國誤診學雜志，2008，8（16）：3 844.

[11] 劉 菁.鹽酸法舒地爾治療動脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣96例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2010，8（4）：108.

[12] 郭舒雯，郝鋒利.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性腦血管痙攣的臨床療效[J].吉林醫(yī)學，2010，31（8）：1 034.

[13] 尤 偉.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)腦血管痙攣[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（5）：112.

[14] 樊 劍，丁良儒，魏 蕾.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣[J].吉林醫(yī)學，2008，29（15）：1 256.

[15] 曹銘華，熊福水，吳明超，等.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣20例觀察[J].實用臨床醫(yī)學，2010，11（6）：40.

[16] 李聰慧，葉建亞，杜 萍，等.蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣綜合防治的療效觀察[J].中風與神經(jīng)疾病雜志，2009，26（5）：580.

[17] Jizhong Z，Dingbiao Z，Jing G，et al.Effect of fasudil hydrochloride，a protein kinase inhibitor，on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms after anewrysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Med Chir（Tokyo），2006，46（9），421.

[18] 吳泰相，劉關鍵.隱蔽分組（分配隱藏）和盲法的概念，實施與報告[J].中國循證醫(yī)學雜志，2007，7（3）：222.

[19] 何 葉，何 清.國產(chǎn)與進口吉西他濱聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌的Meta分析[J].中國藥房，2011，22（12）：1 119.