劉紅，寧華，鞏紅，焦園園，張艷華#（.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院/北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市 004；.北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京市00730）

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的主要疾病。全球2000年新發(fā)病例1 010萬(wàn)，死亡病例620萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2020年新發(fā)病例將達(dá)到2 000萬(wàn)，死亡病例將達(dá)到1 200萬(wàn)，成為全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。腫瘤的治療是一項(xiàng)綜合工程，需要手術(shù)、放射、內(nèi)科治療等多學(xué)科相結(jié)合，才能達(dá)到提高治愈率和改善患者生活質(zhì)量的目的?？鼓[瘤藥因其本身可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要合理應(yīng)用。為了解抗腫瘤藥的臨床應(yīng)用情況，筆者對(duì)全國(guó)9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院2010年抗腫瘤藥的應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥事專(zhuān)業(yè)委員會(huì)“藥學(xué)信息利用與評(píng)價(jià)學(xué)組”《醫(yī)院處方分析》課題項(xiàng)目中全國(guó)9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院（均為三級(jí)甲等醫(yī)院）2010年抗腫瘤藥的應(yīng)用數(shù)據(jù)。具體為一年按40 d抽樣，每季度抽取10 d，包括2輪周一至周五的抽樣數(shù)據(jù)，并根據(jù)各地區(qū)床位數(shù)及門(mén)診量將抽取數(shù)據(jù)加權(quán)放大到全年。9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院包括北京2家，上海2家，廣州2家，天津1家，四川1家，浙江1家。

1.2 方法

采用描述性分析研究方法，應(yīng)用Office Excel2003，對(duì)全國(guó)9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院2010年全年抗腫瘤藥應(yīng)用數(shù)據(jù)，包括藥品通用名、商品名、規(guī)格、金額、數(shù)量、單次用藥劑量及用藥頻次等進(jìn)行分類(lèi)匯總分析。統(tǒng)計(jì)2010年抗腫瘤藥銷(xiāo)售金額和用藥頻度（DDDs）。限定日劑量（DDD）參考2005年版《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》[2]、第17版《新編藥物學(xué)》[3]及藥品說(shuō)明書(shū)推薦的成人常用劑量進(jìn)行確定。DDDs＝某藥的年消耗量/該藥的DDD值。對(duì)藥品的銷(xiāo)售金額和DDDs值進(jìn)行排序。DDDs越大，說(shuō)明該藥的使用頻率越高。

2 結(jié)果

2.1 9家醫(yī)院抗腫瘤藥品種數(shù)統(tǒng)計(jì)

9家醫(yī)院抗腫瘤藥品種數(shù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 9家醫(yī)院抗腫瘤藥品種統(tǒng)計(jì)Tab 1 Com parison of drug categoriesamong 9 cancer hospitals

2.2 9家醫(yī)院各類(lèi)抗腫瘤藥類(lèi)別統(tǒng)計(jì)

9家醫(yī)院各類(lèi)抗腫瘤藥類(lèi)別統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

表2 9家醫(yī)院各類(lèi)抗腫瘤藥類(lèi)別統(tǒng)計(jì)Tab 2 Proportionsof drug types in 9 cancer hospitals

2.3 9家醫(yī)院注射劑及口服制劑銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)

9家醫(yī)院注射劑及口服制劑銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

表3 9家醫(yī)院注射劑及口服制劑銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)Tab 3 Com parison of consum ption sum of injections and oralpreparations in 9 cancer hospitals

2.4 9家醫(yī)院銷(xiāo)售金額排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)

9家醫(yī)院銷(xiāo)售金額排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。

表4 9家醫(yī)院銷(xiāo)售金額排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)Tab 4 Top 20 drugs in the list of consum ption sum in 9 cancer hospitals

2.5 9家醫(yī)院DDDs排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)

9家醫(yī)院DDDs排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表5。

表5 9家醫(yī)院DDDs排序列前20位的藥品統(tǒng)計(jì)Tab 5 Top 20 drugs in the listof DDDs in 9 cancer hospitals

2.6 用藥問(wèn)題

另外，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)用藥頻次也不合理。用藥頻次錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 藥物品種數(shù)

此次調(diào)查共涉及96種抗腫瘤藥，其中注射劑68種，口服制劑38種（因注射劑與口服制劑存在相同品種，會(huì)有重疊品種，如依托泊苷既有注射劑又有口服制劑，故藥品總數(shù)小于二者相加之和）。由表1可見(jiàn)，在9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院中，注射劑品種數(shù)最少28種，最多53種，平均45種；口服制劑品種數(shù)最少6種，最多24種，平均18種；通用名品種數(shù)最少33種，最多78種，平均61種；商品名品種數(shù)最少46種，最多126種，平均95種。有些醫(yī)院同一藥品的生產(chǎn)廠家多達(dá)5～6個(gè)。通用名品種與商品名品種的比值最高為0.78，說(shuō)明該院同一通用名藥品擁有不同廠家的數(shù)量最低，其在保證臨床用藥的同時(shí)，可盡量減少同一藥品多種廠家的混亂局面，避免了在調(diào)劑、配制以及應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤。

3.2 藥物種類(lèi)

由表2可見(jiàn)，在9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院中，應(yīng)用最多者為其他抗腫瘤藥（不包括生物靶向藥）及輔助治療藥，其中以鉑類(lèi)藥和香菇多糖、重組人白細(xì)胞介素-2應(yīng)用最為廣泛。順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑在9家醫(yī)院均有應(yīng)用。按銷(xiāo)售金額排序，鉑類(lèi)藥銷(xiāo)售情況依次為奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、卡鉑、順鉑。順鉑作為第1代鉑類(lèi)藥，具有抗瘤譜廣、易與其他抗腫瘤藥配伍等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床，但其可引起嚴(yán)重的急性惡心嘔吐及腎小管損傷、漸進(jìn)性高音聽(tīng)力損失等，限制了其長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用。第2代鉑類(lèi)藥包括卡鉑、奈達(dá)鉑，其生化特征與順鉑相似，但所引起的腎毒性、耳毒性及消化道反應(yīng)較低。第3代鉑類(lèi)藥奧沙利鉑的腎毒性最小，但神經(jīng)毒性較嚴(yán)重。奧沙利鉑以其高效、低毒等特點(diǎn)在臨床治療中被廣泛應(yīng)用，因而其銷(xiāo)售金額在鉑類(lèi)藥中居第1位。香菇多糖和重組人白細(xì)胞介素-2在9家醫(yī)院也均有應(yīng)用。從藥物類(lèi)別來(lái)看，抗代謝藥、植物來(lái)源抗腫瘤藥及其衍生物的用量?jī)H次于前者?？勾x藥中的氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱應(yīng)用最為廣泛，在9家醫(yī)院均有應(yīng)用。

表6 用藥頻次錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)Tab 6 Summery of drug use frequency errors

3.3 藥物應(yīng)用情況

由表4可見(jiàn)，9家醫(yī)院均應(yīng)用了紫杉醇和多西他賽，其銷(xiāo)售金額分列第1和第2位。紫杉烷類(lèi)藥抗瘤譜廣，《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南》（2010年版）指出，紫杉醇和多西他賽可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療，紫杉醇可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線化療，多西他賽可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線化療，二者還可用于非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌、卵巢癌和頭頸部腫瘤的治療。由于紫杉醇普通制劑的助溶劑聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇可加重周?chē)窠?jīng)毒性，水溶性差，因而研制具有良好水溶性的紫杉醇新制劑一直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)[4]。此次調(diào)查的紫杉醇制劑有3種，包括紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇。紫杉醇脂質(zhì)體具有更好的組織親和性和更好的緩釋與靶向作用，對(duì)增加紫杉醇療效和降低毒性有積極意義[5]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的紫杉醇制劑，其利用白蛋白結(jié)合-釋放的劑量，去除了助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，能提高紫杉醇的安全劑量。

在銷(xiāo)售金額排序列前20位的藥物中，有7種屬于分子靶向治療藥。近年來(lái)，靶向治療已成為腫瘤治療新的發(fā)展方向。本研究顯示，包括北京、上海、廣州、天津、四川、浙江等地區(qū)，靶向治療藥銷(xiāo)售金額均排在前列。酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼，其中索拉非尼與舒尼替尼為多靶點(diǎn)藥；單克隆抗體包括西妥昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等；新生血管抑制劑有重組人血管內(nèi)皮抑制素；蛋白酶體抑制劑有硼替佐米。在分子靶向治療中，有些藥物如利妥昔單抗已成為非霍奇金淋巴瘤一線治療方案藥物之一，曲妥珠單抗已成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌首選化療方案藥物之一，即已成為癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。雖然靶向治療還不能完全替代傳統(tǒng)治療，但由于靶向藥物的出現(xiàn)，有利于將更多的腫瘤變成慢性疾病，大大提高5年生存率[6]，使更多患者受益。

香菇多糖是唯一一個(gè)抗腫瘤輔助藥，且在9家醫(yī)院均有應(yīng)用。香菇多糖是從香菇的子實(shí)體中分離得到的具β-1，6支鏈和β-1，3支鏈的β-1，3葡聚糖。由于香菇多糖能夠刺激和活化T細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)器巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)和增強(qiáng)作用[7]，作為一種良好的免疫增強(qiáng)劑，其在我國(guó)已被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療，以遏制腫瘤的發(fā)展。

由表5可見(jiàn)，他莫昔芬、阿那曲唑、來(lái)曲唑的DDDs分列第1～3位；有5種用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥位于排名前10位。結(jié)合表4，銷(xiāo)售金額排名前20位的藥品中有9位出現(xiàn)在DDDs排名前20位，說(shuō)明藥品的價(jià)格對(duì)于藥物的選擇具有一定作用。如一些單抗類(lèi)及紫杉類(lèi)藥，由于價(jià)格相對(duì)較高，限制了其應(yīng)用。作為抗腫瘤輔助藥的應(yīng)用，醫(yī)師應(yīng)同樣給予重視，如烏苯美司和香菇多糖的DDDs分列第8和12位，說(shuō)明它們的應(yīng)用較為廣泛。烏苯美司可增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，使自然殺傷（NK）細(xì)胞的殺傷活力增強(qiáng)，且可使集落刺激因子（CSF）合成增加而刺激骨髓細(xì)胞的再生及分化，但要注意用量，不能超過(guò)200mg·d－1，否則可致T細(xì)胞減少。

3.4 存在的問(wèn)題

3.4.1 給藥頻次問(wèn)題。由于此次調(diào)查的是抗腫瘤藥，注射劑給藥頻次一般按其疾病特性以1個(gè)化療周期進(jìn)行，不宜考察其用藥頻次，因此只對(duì)口服制劑進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在38種口服制劑中，有27種出現(xiàn)用藥頻次錯(cuò)誤（見(jiàn)表6）。如，抗腫瘤激素藥依西美坦、阿那曲唑、托瑞米芬的說(shuō)明書(shū)中，明確規(guī)定其用法為每日1次（qd），但結(jié)果有88份處方中錯(cuò)為每日2次（bid）至每日4次（qid）；他莫昔芬的單次用量為10mg或20 mg，bid，而調(diào)查發(fā)現(xiàn)有260份處方中錯(cuò)為qd、每日3次（tid）至qid的有27例。統(tǒng)計(jì)中，含有吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼5種分子靶向治療藥，其中舒尼替尼出現(xiàn)錯(cuò)誤的幾率最大，有11份處方錯(cuò)誤，應(yīng)為qd而被錯(cuò)為bid，其他幾種分子靶向藥均出現(xiàn)多于說(shuō)明書(shū)給藥頻次的處方錯(cuò)誤。3.4.2 超劑量用藥問(wèn)題。具體分為以下幾種情況：使用劑量超出藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)劑量但符合國(guó)家藥典或藥學(xué)參考書(shū)；使用劑量超出藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)劑量但符合臨床實(shí)踐指南；醫(yī)師開(kāi)具的處方劑量與藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)劑量不符；確實(shí)超劑量應(yīng)用。如，吡柔比星說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)用量為7～40mg·m2，《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》標(biāo)注劑量為20～50mg·m2，按照后者標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，對(duì)于體表面積達(dá)到2m2者，實(shí)際用量則不為超量應(yīng)用。再如，他莫昔芬單次用量應(yīng)為10～20mg，而統(tǒng)計(jì)結(jié)果中記錄最大單次用量為140mg；顯然是不合格處方，但此處方不一定是依方用藥，多數(shù)情況是醫(yī)師為患者開(kāi)具大處方，加大單次用藥劑量所致。有些藥物確實(shí)為超劑量應(yīng)用，如香菇多糖說(shuō)明書(shū)及《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》示單次用量為1～2mg，而實(shí)際已用到6mg。

4 結(jié)論

總體來(lái)看，9家醫(yī)院中以抗腫瘤激素藥、鉑類(lèi)、紫杉烷類(lèi)藥應(yīng)用最為廣泛。近年來(lái)，隨著腫瘤發(fā)病率的逐年增高，全球抗腫瘤藥的研發(fā)也異?；钴S，在研藥物種類(lèi)多樣，分子靶向治療藥研發(fā)占主導(dǎo)地位，并且已大量應(yīng)用于臨床。在本研究中，發(fā)現(xiàn)在抗腫瘤藥的應(yīng)用中，存在給藥頻次錯(cuò)誤及單次用藥劑量超過(guò)說(shuō)明書(shū)用量問(wèn)題。藥品說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)醫(yī)師規(guī)范用藥的依據(jù)。藥品上市后應(yīng)不斷積累臨床資料，如某些藥物的特殊劑量用法已廣泛應(yīng)用于臨床，并且在相關(guān)藥學(xué)參考書(shū)中都已有敘述，則應(yīng)對(duì)原有說(shuō)明書(shū)給予及時(shí)補(bǔ)充、修訂、完善。建議臨床醫(yī)師在用藥時(shí)需更加謹(jǐn)慎，處方時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的給藥頻次，不可隨意加減用藥次數(shù)，否則會(huì)增加藥物的累積毒性或未達(dá)到藥品的治療效果。正確、合理應(yīng)用抗腫瘤藥，減少藥品不良反應(yīng)，不斷提高腫瘤患者的療效、生存質(zhì)量是我們長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。

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