何興平，高 云，楊勝利（四川攀枝花市中心醫(yī)院，攀枝花市 617067）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)及東南亞國(guó)家較為常見(jiàn)。我國(guó)肝細(xì)胞癌發(fā)病總數(shù)約占世界的43%，每年因?yàn)楦渭?xì)胞癌死亡總數(shù)約占世界的40%。原發(fā)性肝細(xì)胞癌的首選治療方法是手術(shù)切除，但肝細(xì)胞癌的惡性程度較高，早期發(fā)現(xiàn)率較低，大部分肝細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，并且許多患者的病灶為多發(fā)性癌結(jié)節(jié)，不能手術(shù)切除。目前，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）被公認(rèn)為是不能進(jìn)行手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌的首選治療方法。但是由于肝癌結(jié)節(jié)血供多來(lái)自肝動(dòng)脈，而癌結(jié)節(jié)周圍血供來(lái)自于門靜脈，肝動(dòng)脈栓塞只可導(dǎo)致癌結(jié)節(jié)的大部分壞死，故單用TACE難以達(dá)到根治，術(shù)后局部或全身復(fù)發(fā)率高，總體生存率低。而化療作為一種全身性治療手段，能夠降低腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者的生存率。本研究旨在探討在TACE術(shù)后使用FOLFOX4方案化療的療效。

1 資料及方法

1.1 一般資料

病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）病理確診為肝細(xì)胞癌；（2）分期為Ⅱb以上，由于各種原因無(wú)法手術(shù)切除；（3）手術(shù)前未行任何新輔助治療；（4）肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；（5）治療前Kamofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（6）腫瘤占肝臟70%以下，門靜脈主干非完全阻塞者；（7）無(wú)主要臟器功能障礙、門靜脈主干有完全癌栓等化療禁忌證?；仡櫺匝芯?010年7月－2011年1月入住我院72例肝細(xì)胞癌患者，37例患者納入分析，腫瘤大小：2.0 cm×3.0 cm×1.5 cm～15.0 cm×19.0 cm×16.0 cm。其中，男性25例，女性12例；年齡34～72歲，中位年齡51歲；甲胎蛋白（AFP）陽(yáng)性28例，陰性9例。

1.2 方法

采用Seldinger穿刺插管技術(shù)，經(jīng)皮右側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管至肝總動(dòng)脈，數(shù)字減影血管造影決定肝癌供血?jiǎng)用}分支后，插管至肝腫瘤血管。原則上采取超選擇插管聯(lián)合用藥，即經(jīng)導(dǎo)管向瘤體的主要供血?jiǎng)用}內(nèi)緩慢推注40%碘化油10～20m L和阿霉素40～60mg混合成的乳狀液，后行順鉑40～60mg+5-氟尿嘧啶1.0 g灌注（即三聯(lián)化療栓塞），栓塞后再造影觀察栓塞情況。術(shù)后常規(guī)對(duì)癥處理，如水化、止吐、抗感染等。重復(fù)TACE治療的次數(shù)根據(jù)患者一般狀況、血常規(guī)、肝腎功能、治療反應(yīng)和耐受性等確定，一般治療2～6次，每次間隔1～2個(gè)月。第1次TACE術(shù)后1周開(kāi)始行FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑85mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣200mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶400mg·m－2，靜脈推注后，以600mg·m－2持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天。每3周為1個(gè)周期。治療開(kāi)始前測(cè)定肝臟形態(tài)、腫瘤大小、AFP作為基線，治療后3個(gè)月內(nèi)每月測(cè)定1次，以后每3個(gè)月測(cè)定1次，直至患者去世或隨訪終點(diǎn)。治療后3、6個(gè)月行CT斷層掃描，了解肝臟形態(tài)及腫瘤情況。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)估

治療3月后，根據(jù)腹部增強(qiáng)CT掃描結(jié)果和RECIST療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確定完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算腫瘤控制率（TGCR）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估

37例患者接受FOLFOX4化療周期數(shù)為4～12，中位數(shù)為6周期。經(jīng)治療后，1例為CR，17例為PR，12例為SD，7例為PD，RR為48.6%，TGCR為81.1%。

2.2 不良反應(yīng)

化療主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性、疲乏。不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅲ度，未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，無(wú)化療相關(guān)死亡，詳見(jiàn)表1。

表1 TACE聯(lián)合FOLFOX4方案治療中晚期肝細(xì)胞癌的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)Tab 1 Adverse drug reaction of TACE combined w ith FOLFOX4 in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

3 討論

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于起病隱匿，確診時(shí)大部分已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，治療效果差，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命健康的疾病。TACE治療肝細(xì)胞癌的原理主要基于肝癌及肝臟的生理學(xué)特性，特別是腫瘤血管構(gòu)成。肝臟有肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血，而肝癌結(jié)節(jié)血供的95%～99%來(lái)源于肝動(dòng)脈[1]，因此阻滯肝動(dòng)脈供血致使肝腫瘤缺血、壞死，而正常肝組織的供血基本不受影響。TACE一方面可以提供較高的腫瘤局部化療藥物濃度，同時(shí)將化療藥物的全身毒性降至最低；另一方面通過(guò)隨后的動(dòng)脈栓塞減少腫瘤血供，增加化療藥物接觸時(shí)間來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)并阻滯了腫瘤血供，致使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧，促使腫瘤細(xì)胞壞死凋亡。但TACE后腫瘤血管再生導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)影響了原發(fā)性肝癌介入治療后遠(yuǎn)期療效[2]。

肝TACE后的輔助化療可有效地殺死肝臟或血液循環(huán)中殘余的腫瘤細(xì)胞。研究顯示，有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者行根治性切除后每4周靜脈注射表阿霉素（20mg·m－2）和絲裂霉素的輔助化療，能減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高長(zhǎng)期生存率[3]。目前已證實(shí)對(duì)有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，基于奧沙利鉑的輔助全身化療能有效減小肝臟的腫瘤[4，5]，即使患者有嚴(yán)重的肝功能不全[6]，這表明靜脈用奧沙利鉑能在肝臟中達(dá)到足夠的作用濃度，并且對(duì)肝臟損傷較小。幾項(xiàng)研究表明，奧沙利鉑能抑制肝癌細(xì)胞增殖[7，8]。對(duì)于不能手術(shù)切除的肝癌患者，無(wú)論是經(jīng)全身化療[9]，抑或經(jīng)肝動(dòng)脈灌注[10]，含有奧沙利鉑的化療方案都有良好的療效。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)OLFOX4方案化療對(duì)于晚期肝癌患者的療效明顯優(yōu)于阿霉素方案[11]。但是，迄今為止還沒(méi)有TACE術(shù)后應(yīng)用FOLFOX4輔助化療的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，在中晚期不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者中使用TACE加術(shù)后FOLFOX4輔助化療能達(dá)到較高有效率及腫瘤控制率，且不良反應(yīng)能耐受。由于本研究隨訪時(shí)間較短，無(wú)法得出TACE加術(shù)后FOLFOX4輔助化療對(duì)生存率的影響，仍需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Stuart K.Chemoembolization in themanagement of liver tumors[J].Oncologist，2003，8（5）：425.

[2]SasakiA，Lwashita Y，Shibata K，etal.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol，2006，32（7）：773.

[3]Huang YH，Wu JC，LuiWY，et al.Prospective case-controlled trial of adjuvant chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma[J].World JSurg，2000，24（5）：551.

[4]Sumpter K，Harper-Wynne C，Cunningham D，etal.Oxaliplatin and capecitabine chemotherapy for advanced colorectal cancer：a single institution’s experience[J].Clin Oncol（RCollRadiol），2003，15（5）：221.

[5]Carnaghi C，Santoro A，Rimassa L，et al.The efficacy of hybrid chemotherapy w ith intravenous oxaliplatin and folinic acid and intra-hepatic infusion of 5-fluorouracil in patientsw ith colorectal livermetastases：a phase Ⅱ study[J].InvestNew Drugs，2007，25（5）：479.

[6]Fakih MG.5-fluorouracil leucovorin and oxaliplatin（FOLFOX）in the treatmentofmetastatic colon cancerw ith severe liver dysfunction[J].Oncology，2004，67（3-4）：222.

[7]Clarke K，Zhao B，Tai K.Oxaliplatinmediated inhibition of human hepatocellular cancer cell proliferation is via the regulation of signal transduction pathways[J].JClin Oncol，2005，23（Suppl）：4 270.

[8]Wang Z，Zhou J，F(xiàn)an J，etal.Oxaliplatin induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cellsand inhibits tumorgrow th[J].ExpertOpin Investig Drugs，2009，18（11）：1 595.

[9]Taieb J，Bonyhay L，Golli L，et al.Gemcitabine plus oxaliptatin for patientsw ith advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules[J].Cancer，2003，98（12）：2 664.

[10]Rathore R，Safran H，Soares G，et al.PhaseⅠstudy of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocellular cancer：a brown university oncology group study[J].Am JClin Oncol，2010，33（1）：43.

[11]Qin S，BaiY，Ye S，etal.PhaseⅢ study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin（FOLFOX4）versus doxorubicin as palliative system ic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients[J].JClin Oncol，2010，28（Suppl）：4 008.