馮雷，梁曉春，梅丹#，陳梓，王德志，尹德海，王蘭，孫華，田國慶（.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京市 00730；.北京市崇文區(qū)東花市社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京市 0006）

近年來，有關(guān)中成藥與化學(xué)藥物（以下簡稱為“西藥”）聯(lián)合應(yīng)用（以下簡稱為“合用”）治療心腦血管疾病已有大量文獻(xiàn)報(bào)道[1～8]。中成藥在辨證選藥、合理合并用藥的前提下具有較高的安全性，然而由于其成分復(fù)雜，與西藥合用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，也可能產(chǎn)生拮抗作用，甚至因配伍不當(dāng)出現(xiàn)毒副作用，這也是導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的主要原因之一[9]。此項(xiàng)研究的目的是通過對我院治療心腦血管疾病中成藥與西藥合用概況的回顧性分析，探索中成藥與西藥合用的合理性，并為臨床正確用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分析樣本來自我院2009年1－6月798 654張門急診處方，中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病處方數(shù)為92 603張。合用藥的判定標(biāo)準(zhǔn)為患者同一日就診時(shí)開具的中成藥與西藥處方。

1.2 方法

對上述篩選出的92 603張中成藥與西藥合用處方進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，以中國知網(wǎng)KNS 5.0數(shù)據(jù)庫等專業(yè)書刊、藥品說明書以及中、外文獻(xiàn)提供的資料作為支持的依據(jù)，結(jié)合處方臨床診斷；對處方中中成藥與西藥合用的合理性、可能存在的潛在相互作用以及存在的問題、不同年齡組中成藥與西藥合用的概況以及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 中成藥與西藥合用患者的年齡分布情況

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，中成藥與西藥合用藥的患者中年齡最小為30歲，最大為98歲。中成藥與西藥合用患者的年齡分布見表1。

表1 中成藥與西藥合用患者的年齡分布Tab 1 The age distribution of patients for Chinese patent medicine combined with western medicine

2.2 不同年齡組聯(lián)合用藥的處方情況統(tǒng)計(jì)

3個(gè)年齡組中，65歲及其以上患者合用藥處方數(shù)最多。用藥種類上，45歲以下患者合用2種藥物的比例最高，而另兩個(gè)年齡組的患者合用3～5種藥物的比例最高。不同年齡組聯(lián)合用藥處方統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 不同年齡組聯(lián)合用藥處方統(tǒng)計(jì)Tab 2 The statistics of drug combination in different age groups

2.3 藥物使用頻次情況統(tǒng)計(jì)

收集的處方中涉及治療心腦血管疾病的常用中成藥32種。其中，使用頻次前20位的藥物分別為阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）、血脂康膠囊、復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊、阿司匹林腸溶片、銀杏葉膠囊、氨氯地平片（絡(luò)活喜）、美托洛爾片（倍他樂克）、硝苯地平控釋片（拜新同）、松齡血脈康膠囊、單硝酸異山梨酯片（欣康）、速效救心丸、腦安膠囊、甲鈷胺片（彌可保）、同仁牛黃清心丸、氯沙坦鉀片（科素亞）、諾迪康膠囊、纈沙坦膠囊（代文）、左旋氨氯地平片（施慧達(dá)）、硫酸氫氯吡格雷片（波立維）（圖1中用1～20代表此20種藥物）。中成藥與西藥合用中使用頻次排名前20位的藥物見圖1。

圖1 中成藥與西藥合用中使用頻次排名前20位的藥物Fig 1 Distribution of top 20 medicines high frequency use of combined Chinese patent medicine with western medicine

2.4 中成藥與西藥合用處方中的問題

在92 603張常用中成藥與西藥合用處方中，有3 234張存在理論上的不合理聯(lián)用以及潛在的相互作用，占調(diào)研總處方量的3.49%。我院中成藥與西藥合用處方符合率＞95%，不足5%的中成藥與西藥合用處方存在問題，詳見表3。

表3 中成藥與西藥合用處方中的問題Tab 3 The problems of prescription for Chinese patent medicine combined with western medicine

3 討論

3.1 65歲以上老年人治療心腦血管疾病聯(lián)合用藥的概況分析

由表1、表2可見，中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病的患者中，63%為65歲以上老年人，此年齡段患者聯(lián)合用藥處方50 320張，占合用藥處方的54%，合用藥大于5種的處方17 109張，為合用藥處方的18%；聯(lián)合用藥情況隨年齡的增長而呈現(xiàn)增加趨勢。這一現(xiàn)象反映了老年人合并患有多種疾病的現(xiàn)狀。筆者通過對處方診斷的調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年人冠心病合并高血壓的比例為23%；高脂血癥合并高血壓、冠心病的比例為29%；高脂血癥、高血壓合并糖尿病的比例為22%；缺血性腦血管病、腦梗死后遺癥等腦血管疾病，合并高血壓的比例為18%。由此可知，65歲以上人群的疾病譜主要集中在冠心病、高血壓、高脂血癥、腦血管病、糖尿病的合并癥方面。

由于老年患者的生理特點(diǎn)，使其對藥物的吸收能力減弱、肝血流量及肝內(nèi)各種酶系活性降低，使通過肝臟代謝為主的藥物消除半衰期延長；其排泄能力也隨腎血流量的減少而下降，容易導(dǎo)致藥物的積蓄；肝臟合成凝血因子的能力也隨年齡增加而降低，血管的退行性改變使止血反應(yīng)減弱，口服正常劑量的抗凝血藥也有可能引起持久血凝障礙，甚至引起自發(fā)性內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[10]。老年人由于患有心腦血管疾病，服用藥物的時(shí)間相對較長，是需要關(guān)注的高危人群。常用的治療心腦血管疾病中成藥的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)中也有報(bào)道[11]，且不良反應(yīng)與年齡具有相關(guān)性，年齡越大，不良反應(yīng)的發(fā)生率越高[12]。因此，規(guī)范多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，對于防止藥源性不良事件的發(fā)生具有重要意義。

3.2 中成藥與西藥合用的合理性分析

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，我院中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病使用頻次較高的前20位藥物中，中成藥與西藥各占約50%；中成藥主要集中在活血化瘀、通絡(luò)、化濁降脂類藥物，如復(fù)方丹參滴丸、血脂康膠囊、通心絡(luò)膠囊、銀杏葉膠囊等；西藥則分布于抗高血壓藥、抗心絞痛、血小板聚集抑制劑類藥物，如阿司匹林腸溶片、硝苯地平控釋片（拜新同）、氨氯地平（絡(luò)活喜）等。結(jié)合處方臨床診斷可知，高血壓、冠心病在心腦血管疾病中占有較高的比重，這與我院治療心腦血管疾病中成藥與西藥合用的現(xiàn)狀相符合：

此次調(diào)查中，治療心腦血管疾病藥物阿司匹林排在較前的位置。研究證明，老年人口服阿司匹林75～150 mg·d-1，能夠有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[13]；銀杏葉及其提取物能降低血脂水平，降低中老年人冠心病、高血壓、高脂血癥的發(fā)病率，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14～16]。

復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林合用在此次處方調(diào)查中占34.8%。查閱到的文獻(xiàn)中有大量二者合用發(fā)揮協(xié)同作用的臨床報(bào)道。其中一項(xiàng)臨床對照試驗(yàn)研究顯示，一部分無癥狀冠心病患者在阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸的療效觀察中，復(fù)方丹參滴丸具有明顯改善阿司匹林抵抗的作用，且未發(fā)生不良反應(yīng)，獲得滿意療效[17]。其機(jī)制為復(fù)方丹參滴丸通過抑制黏附因子的表達(dá)以及調(diào)節(jié)血脂，并作為一種鈣拮抗藥，抑制鈣的內(nèi)流，有效抑制血管鈣化，起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[18，19]。復(fù)方丹參滴丸在冠心病、心絞痛的治療中，與硝酸酯類藥物合用，通過擴(kuò)張冠脈血管、降低血管阻力、增加冠狀動(dòng)脈血流量，同時(shí)改變血液流變性、降低血液黏度、提高抗纖溶酶活性、促進(jìn)微循環(huán)等作用，減少冠心病心絞痛的發(fā)作次數(shù)，獲得較好的療效[20，21]。

一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，氯比格雷抑制血小板功能較阿司匹林更強(qiáng)大、更迅速，抗血小板形成作用更明顯。與阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛，臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林[22]。

甘草與潑尼松龍、氫化可的松合用可降低潑尼松龍的清除，甘草次酸更有效地抑制了5α-5β還原酶和11β脫氫酶，使皮膚血管收縮，增加其在血中的藥物濃度，從而增加潑尼松龍、氫化可的松的生物利用度。

3.3 中成藥與西藥合用處方中存在的不合理聯(lián)用以及潛在的相互作用分析

3.3.1 重復(fù)用藥、劑量疊加 復(fù)方丹參片合用復(fù)方丹參滴丸，兩藥成分相同，組成均為丹參、三七、冰片，合用使劑量疊加，長期服用容易引發(fā)胃部損傷[23]?；钛}膠囊與活血通脈片合用硫酸氫氯吡格雷?；钛}膠囊組成為單味藥水蛭，活血通脈片為復(fù)方制劑，含活血藥及多種藥味成分，兩藥具有活血逐瘀、通脈、鎮(zhèn)痛的相同功效；硫酸氫氨吡格雷是血小板聚集抑制劑，同時(shí)與兩種具有活血成分的中成藥合用，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)方丹參滴丸、速效救心丸、地奧心血康均屬氣滯血瘀型用藥，沒有必要同時(shí)服用[24]。牛黃降壓丸與松齡血脈康膠囊共同與倍他樂克合用治療高血壓，兩種中成藥均有平肝潛陽、安神的功效，可治療高血壓屬心肝火旺、肝陽上亢者，功效相近的兩種中成藥同時(shí)合用西藥，其必要性值得探討。

此類中成藥與西藥聯(lián)合重復(fù)用藥的處方來自西醫(yī)醫(yī)師，可能因其對中成藥處方成分了解不夠，也難以依據(jù)中醫(yī)理論按照中成藥功能主治對患者的體質(zhì)進(jìn)行辨證所致；需要加強(qiáng)中成藥合理用藥的宣教，使臨床醫(yī)師掌握中成藥的正確應(yīng)用。

Chung KF等[25]已證實(shí)銀杏內(nèi)酯B能夠抑制血小板活化因子（PAF）誘導(dǎo)的血小板聚集。國外臨床案例報(bào)道，銀杏葉制劑合用華法林/阿司匹林，有引起自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)；也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，銀杏葉制劑合用抗噻氯吡啶，會(huì)延長出血基線時(shí)間，與藥物劑量相關(guān)。國外學(xué)者建議臨床應(yīng)盡量避免在服用抗凝血?jiǎng)ò蛩釟渎冗粮窭?、噻氯吡啶、潘生丁、肝素）的同時(shí)合并使用銀杏葉制劑[26～30]。而另有學(xué)者認(rèn)為，銀杏葉制劑合用抗血小板藥、抗凝血藥，引起臨床出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足[31]。此次調(diào)查中我院有27.6%的銀杏葉膠囊與阿司匹林合用以及少量銀杏葉與華法林合用的處方，未見出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

丹參和單體成分丹參素均能抑制血小板凝聚，具有抗凝血、促進(jìn)纖溶和抑制血栓形成的作用[32]。復(fù)方丹參滴丸與華法林合用，使凝血時(shí)間延長；有學(xué)者報(bào)道，丹參水溶性總提物可誘導(dǎo)谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶抑制由細(xì)胞色素酶CYP2C9和CYP1A2介導(dǎo)的華法令的代謝，減少華法林的消除。Izzat等[33～37]的臨床案例指出，丹參與華法林合用可提高INR值并且增加出血的并發(fā)癥，其機(jī)制可能為由于丹參增加華法林的血藥濃度以及其生物利用度所致，故應(yīng)謹(jǐn)慎或避免丹參制劑與華法令的聯(lián)合使用。3.3.2 產(chǎn)生沉淀或螯合物 天王補(bǔ)心丸、補(bǔ)腎益腦片、柏子養(yǎng)心丸組成成分中均含有朱砂（HgS），其與復(fù)方碘溶液、溴化鉀/鈉溶液合用，朱砂中的汞離子與碘或溴生成沉淀，嚴(yán)重地刺激腸壁，導(dǎo)致赤痢樣大便、藥源性腸炎的可能[38]。復(fù)方丹參滴丸、銀杏葉膠囊分別與法莫替丁合用，兩種中成藥所含的黃酮類成分易與法莫替丁形成螯合物，會(huì)降低療效[39，40]，應(yīng)避免同時(shí)服用或聯(lián)合應(yīng)用。

3.3.3 拮抗作用 含甘草浸膏成分的中成藥如棕銨合劑、復(fù)方甘草片，因甘草皂苷水解后生成甘草次酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似皮質(zhì)酮，有去氧皮質(zhì)酮樣作用，能促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管部位Na+-K+交換，保Na+排K+，長時(shí)間大量應(yīng)用可造成水鈉潴溜而引起高血壓、水腫、低血鉀；與復(fù)方利血平氨苯喋啶片合用，可拮抗降壓藥的降壓效果。麻黃堿為擬腎上腺素藥，能使小靜脈、小動(dòng)脈收縮而引起血壓升高，含有麻黃的通宣理肺丸、感冒軟膠囊、京制氣管炎咳嗽痰喘丸與降血壓藥合用可降低降壓藥的治療作用[41]。

有負(fù)性肌力作用的普萘洛爾與具有增強(qiáng)心肌收縮力的復(fù)方丹參片合用，兩者有拮抗作用[42]。

銀杏葉提取物與普萘洛爾合用的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，銀杏葉提取物可顯著降低普萘洛爾的AUC和Cmax，提高代謝物N-去異丙基普萘洛爾的AUC和Cmax，有可能影響鹽酸普萘洛爾的臨床療效[42]，兩藥合用可能存在藥效學(xué)方面的相互作用。3.3.4 增加不良反應(yīng)的發(fā)生幾率 含甘草浸膏成分的中成藥與復(fù)方利血平氨苯喋啶、引噠帕胺、氫氯噻嗪合用可增加低血鉀的風(fēng)險(xiǎn)；與阿司匹林合用，存在誘發(fā)或加重潰瘍的潛在風(fēng)險(xiǎn)[43]。

含有麻黃堿的中成藥與地高辛合用時(shí)，使強(qiáng)心藥的作用增強(qiáng)，對心臟的毒性增加[44，45]。

此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有多例血脂康膠囊與硝苯地平控釋片合用的處方。王加秒等[46]報(bào)道了血脂康膠囊與硝苯地平控釋片（拜新同）合用致肝功異常1例。血脂康膠囊中紅曲的成分洛伐他汀，經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP3A4代謝后產(chǎn)生活性，鈣通道阻滯劑硝苯地平（拜新同）屬于二氫吡啶類藥物，可與細(xì)胞色素酶CYP3A4競爭性結(jié)合，使洛伐他汀的血藥濃度升高，引發(fā)肝功能異常。如兩藥的聯(lián)合不可避免，應(yīng)考慮適當(dāng)降低硝苯地平的劑量，且有待于進(jìn)行大樣本的臨床觀察，進(jìn)一步獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為安全用藥提供參考。

銀杏葉膠囊主要成分為銀杏內(nèi)酯和銀杏黃酮。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過觀察8例長期服用地高辛患者加服銀杏葉提取物（80 mg，tid）2周后得到結(jié)論：患者的血藥濃度均未見升高[47]；而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，地高辛合用銀杏葉制劑后，地高辛的Ke、t1/2以及AUC均有顯著變化，血藥濃度均有升高[48]。銀杏葉制劑與地高辛合用是否增加地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步確證。鑒于上述研究結(jié)果，在關(guān)注聯(lián)合用藥可能潛在的相互作用的同時(shí)，對于高危人群必須使用時(shí)應(yīng)給予必要的藥物監(jiān)測并權(quán)衡利弊。

此次調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林長期合用復(fù)方丹參滴丸的病例中，醫(yī)師針對有消化道潰瘍病史的患者，給予抗酸藥、胃酸分泌抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑，來預(yù)防合成冰片與阿司匹林對胃黏膜的刺激，防止長期聯(lián)合應(yīng)用加重胃部黏膜損傷、引起胃出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語

通過對我院中成藥與西藥合用處方的初步評價(jià)發(fā)現(xiàn)，治療心腦血管疾病合用處方中存在部分不合理的聯(lián)合應(yīng)用，以及潛在的相互作用。不同的中成藥與西藥合用是否會(huì)產(chǎn)生不良相互作用最終導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，與用藥的劑量、患者的個(gè)體差異、給藥途徑和時(shí)間等因素有關(guān)。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的中成藥與西藥合用產(chǎn)生的不良相互作用多以2種藥物合用的研究為主，而臨床上往往多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此中成藥與西藥合用安全性的系統(tǒng)性研究，包括大樣本的臨床病例觀察和隨訪以及不良反應(yīng)信號的跟蹤與報(bào)道亟待加強(qiáng)。同時(shí)，藥師應(yīng)積極參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在審核處方中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，加強(qiáng)與醫(yī)師的聯(lián)系，及時(shí)糾正處方中不合理聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象；細(xì)心向患者交待用藥的注意事項(xiàng)，嚴(yán)格把握用藥間隔時(shí)間，避免發(fā)生由于聯(lián)合用藥引起的療效降低，防止產(chǎn)生不良相互作用；深入開展中成藥與西藥合用的處方點(diǎn)評，促進(jìn)合理用藥，從而提高中成藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性，為確立中成藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的指導(dǎo)原則提供參考。

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