任向東 (鹽城市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鹽城 224000)

研究顯示，T2DM患者CHD的發(fā)病率是普通人群的2～4倍，T2DM患者約60%死于CHD〔1〕。CHD和T2DM互為獨立危險因素，兩者可能在發(fā)病機制上存在著共同的機制。有研究發(fā)現(xiàn)在粥樣斑塊纖維帽的削弱和斑塊破裂的過程中，巨噬細胞源性泡沫細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制因子(TIMPs)起重要作用〔2〕，目前認為CHD和T2DM均為炎癥性疾病，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在炎癥的急性期是敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物，在T2DM及CHD的發(fā)生、發(fā)展中扮演著非常重要的角色。本研究探討MMP-2/TIMP-1和hs-CRP在T2DM合并CHD患者發(fā)生發(fā)展中的作用和意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年3月至2007年9月我院收治的T2DM合并CHD患者40例(T2DM合并CHD組)，其中男23例，女17例，平均年齡(64.6±6.4)歲;單純T2DM患者30例(單純T2DM組)，其中男17例，女13例，平均年齡(65.2±3.9)歲。CHD診斷參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2001年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)為1999年WHO T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。另選擇年齡、性別相匹配的門診健康體檢者20例為對照組。

1.2 方法 所有對象均抽取清晨空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min，離心10 min，分離血清保存于－80℃冰箱中統(tǒng)一檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清 MMP-2和TIMP-1的水平，試劑盒購自晶美生物工程有限公司;采用微粒子增強透射免疫分析法檢測血清hs-CRP的采用，儀器為日立7170自動生化儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行處理，數(shù)據(jù)資料以±s表示，計量資料組間比較采用方差分析及兩兩比較的q檢驗，指標(biāo)間相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析法。

2 結(jié)果

2.1 各組血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的檢測水平 與對照組比較，T2DM合并CHD組和單純T2DM組血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP表達水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，MMP-2和hs-CRP顯著增高，有逐漸增高的趨勢，而TIMP-1則明顯降低，有逐漸減低的趨勢。以T2DM合并CHD組，MMP-2和hs-CRP的增高、TIMP-1的降低更為顯著。見表1。

2.2 T2DM合并CHD患者血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的表達相關(guān)性 經(jīng)Spearman分析，T2DM合并CHD組患者血清MMP-2與hs-CRP均呈正相關(guān)(r=0.658，P＜0.01)，TIMP-1與hs-CRP呈負相關(guān)(r= －0.547，P＜0.01)。

表1 各組血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的檢測水平比較(±s)

表1 各組血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的檢測水平比較(±s)

組別 n MMP-2(ng/ml)TIMP-1(ng/ml)hs-CRP(mg/L)CHD合并T2DM組45 172.9±42.7 183.5±37.9 17.4±4.3單純T2DM組 40 92.4±32.5 246.8±48.2 4.7±1.9對照組30 45.7±14.9 341.5±52.4 1.8±0.8

3 討論

MMPs家族是最重要的一種降解細胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白水解酶，能消化纖維帽成份并破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，參與斑塊穩(wěn)定性和破裂過程〔3，4〕。目前研究發(fā)現(xiàn)MMPs的調(diào)節(jié)紊亂與DM和CHD的發(fā)生均密切相關(guān)。MMP-2是MMPs酶系家族中的降解ECM的主要蛋白溶解酶，具有降解膠原、纖維蛋白、彈性蛋白以及溶解明膠的作用，可能對促進動脈粥樣硬化進展和動搖不穩(wěn)定斑塊有關(guān)鍵性作用〔5〕。涉及ECM代謝另外一個主要的酶系是TIMPs，TIMPs為MMPs特異性組織抑制因子，能特異性與MMPs催化中心結(jié)合，封閉其催化活性。研究發(fā)現(xiàn)血糖的高低對MMP-2的表達與活性有重要影響〔5，6〕。糖尿病的動物模型中發(fā)現(xiàn)，MMP-2表達隨血糖的濃度增高而增加。而McLennan等〔5〕研究結(jié)果顯示在高糖狀態(tài)下TIMPs的表達是下降的。本研究也發(fā)現(xiàn)單純T2DM組患者血清MMP-2水平明顯高于正常人群，而TIMP-1水平明顯低于正常人群。這與上述研究結(jié)果是相符的。

目前認為T2DM與CHD的發(fā)生發(fā)展可能存在著共同的機制，兩者可能是同一病理生理基礎(chǔ)過程在不同組織的臨床表現(xiàn)。本研究中結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM合并CHD組血清MMP-2的表達水平均顯著高于單純T2DM組及對照組，而TIMP-1水平明顯低于單純T2DM組及對照組。表明CHD合并T2DM患者體內(nèi)存在血清MMP-2和TIMP-1表達水平異常的程度更顯著，提示MMP-2、TIMP-1在CHD合并T2DM患者的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要的作用，其動脈粥樣斑塊可能較單純T2DM者更不穩(wěn)定，發(fā)生嚴重心臟事件的風(fēng)險也增高，但其確切機制尚不清楚，相信隨著研究MMP-2/TIMP-1的變化及其作用機制的深入。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM與CHD均屬于炎癥性疾病，在T2DM患者血清中炎癥因子水平增高，提示過度炎癥反應(yīng)參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程。hs-CRP是急性炎癥反應(yīng)過程中最具有標(biāo)志性的因子，已被證實可通過影響單核細胞和內(nèi)皮細胞來促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展及心血管事件的發(fā)生，且不受血脂等傳統(tǒng)指標(biāo)的干擾影響〔7～9〕。本組研究結(jié)果顯示，T2DM合并CHD組血清hs-CRP的表達水平均顯著高于單純T2DM組及對照組，同時單純T2DM組血清hs-CRP的表達水平也均顯著高于對照組，提示不管是單純T2DM還是CHD合并T2DM都有不同程度的慢性炎癥發(fā)生，且CHD合并T2DM患者體內(nèi)的炎性狀態(tài)進一步加強。因此hs-CRP可作為一種有效的預(yù)測CHD合并T2DM發(fā)生和預(yù)后的臨床指標(biāo)。

本研究中相關(guān)分析顯示，T2DM合并CHD組患者血清MMP-2與hs-CRP均呈正相關(guān)(r=0.658，P＜0.01)，TIMP-1與hs-CRP呈負相關(guān)(r=－0.547，P＜0.01)，提示在 CHD合并T2DM患者中，斑塊病變的炎癥反應(yīng)與MMP-2/TIMP-1酶系的表達失平衡可能存在必然的相互作用。推測可能是血管斑塊的炎癥反應(yīng)，促進MMP-2的分泌增多，并對TIMP-1表達水平有抑制作用;同時血清中MMP-2/TIMP-1酶系的表達失平衡，形成對炎癥反應(yīng)的正反饋調(diào)節(jié)，加劇炎癥反應(yīng)。

1 Kltani T，Okuno S，F(xiàn)ujisawa H.Growth phase－ dependent changes in the subcellular localization of Pre-B-cell colony-enhancing factor〔J〕.FEBS Lett，2003;544(1-3):74-8.

2 Yarbrough WM，Mukheriee R，Escobar GP，et al.Selective targeting and timing of matrix metalloproteinase inhibition in post-myocardial infarction remodeling〔J〕.Circulation，2003;108(14):1753-9.

3 Hojo Y，Ikeda U，Ueno S，et al.Expression of matrix metalloproteinases in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Jpn Circ J，2001;65(2):71-5.

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5 McLennan SV，Martell SY，Yue DK.High glucose concentration inhibits the expression of membrane type metalloproteinase by mesangial cells:possible role in mesangium accumulation〔J〕.Diabetologia，2000;43(5):642-8.

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