陳 紅 劉海霞 杜改萍 何世東 房 芳 王瑞林 宋文廣 李國忠 孫曉東 王 林

(唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

由于細胞毒藥物無選擇性、毒副作用顯著，化療顯示出“平臺”趨勢，提高劑量和延長治療時間均難大幅提高效果。為突破治療瓶頸，高選擇、低毒性的靶向藥物應運而生;其中分子靶向藥物異軍突起，有效地延長了晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的生存率，但迄今尚未找到能準確評估其療效的指標〔1〕。癌胚抗原(CEA)是最常用的腫瘤血清學標記物。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)20例患者經(jīng)過分子靶向藥物治療后，其CT影像學表現(xiàn)原肺部腫瘤明顯縮小，但是血清CEA卻為升高趨勢，本文主要分析其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年12月至2010年12月，搜集唐山工人醫(yī)院、河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院及唐山市人民醫(yī)院經(jīng)纖維支氣管鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢確診為NSCLC的患者39例，3例痰檢病理找到肺腺泡癌細胞。其中女性38例，男性4例，腺癌36例，鱗癌6例;肺癌組織EGFR基因熒光原位雜交(FISH)檢測提示:基因無擴增9例，擴增16例，未做該項檢查者17例;均為非吸煙者。年齡49～80歲，平均(66.0±2.5)歲。全組患者均有胸部CT顯示的可測量最大直徑的病灶，卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分≥40分，不能接受手術、化療、化療失敗或已完成化療;治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均在正常范圍，無放化療禁忌證。將患者分為觀察組(肺部瘤體縮小而CEA升高)20例和對照組(肺部瘤體縮小而CEA下降)22例。對入組的患者向其介紹研究目的并取得配合。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 予口服吉非替尼250 mg，1次/d或口服厄洛替尼片150 mg，1次/d;空腹或與食物同服，如有吞咽困難者，可將該藥片放入白開水中，攪拌10 min，即刻飲下藥液，再用半杯水沖洗杯子后飲下。也可經(jīng)鼻管或胃管給藥，無需因年齡、體重、性別而調(diào)整藥物劑量。直至疾病進展、死亡或發(fā)生不可耐受的不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質(zhì)量評定 以KPS計分標準為依據(jù)，治療3個月后評分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩(wěn)定;有效﹦提高+穩(wěn)定。以后每隔2個月評定1次，具體評價標準同前。

1.3.2 近期療效 治療1個月及3個月后分別行肺CT檢查，①近期療效:按照世界衛(wèi)生組織腫瘤化療的療效評價標準(WHO)〔2〕進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD);總有效率為CR+PR。

1.3.3 不良反應 按世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應的分度標準(WHO標準)評價放化療不良反應〔2〕。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，組間計數(shù)資料比較用χ2檢驗，生存率比較用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量評定 觀察組KPS計分提高+穩(wěn)定者占45.0%(9/20)，對照組占77.3%(17/22)，觀察組生活質(zhì)量改善低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.627，P＜0.05)。

2.2 兩組近期臨床療效比較 治療3個月后，觀察組近期有效率(RR)為20.0%，對照組為50.0%，兩組比較有顯著性差異(χ2=4.106 7，P ＜0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較〔n(%)〕

2.3 生存情況比較 隨訪時間截至2010年12月，隨訪時間3～24個月，2例失訪，按死亡計算，隨訪率95.2%。觀察組中位生存時間為8個月，1年生存率為40.0%，2年生存率為15.0%;對照組中位生存時間為11.0個月，1年生存率為68.2%，2年生存率為40.9%。兩組2年生存率經(jīng)Log-Rank檢驗有顯著差異(χ2=5.219，P=0.022)。

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者常見不良反應為皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降及肝功能損害，多數(shù)患者能耐受，部分反應較重者經(jīng)積極處理后能明顯改善，并能完成全程治療。兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應比較〔n(%)〕

3 討論

EGFR的過度表達與腫瘤的惡性行為和患者的不良預后有關。40%～80%的NSCLC有EGFR過度表達。吉非替尼和厄洛替尼是選擇性EGFR-TKI，能夠阻斷EGFR酪氨酸激酶的活性，從而抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生長，使瘤細胞發(fā)生凋亡〔3〕。肺癌的重要診斷工具是胸部CT。常用的腫瘤血清標志物有CEA，SF，細胞角蛋白19片段(CYFRA2 1-1)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等。腫瘤細胞體積較大，生長較快，腫瘤血管供血不足易導致瘤體部分壞死，當腫瘤細胞死亡時，CEA以溶解的片段形式釋放入血。血清腫瘤標志物可以反映腫瘤生物學行為，并且血清學異常往往早于影像學異常。臨床上評價吉非替尼治療NSCLC有效的指標為血清CEA水平降至基線水平一半以下，反之影像學表現(xiàn)腫瘤病灶擴大或有新的病灶出現(xiàn)則認為吉非替尼治療無效。

目前，分子靶向藥物治療NSCLC后，影像學表現(xiàn)與血清CEA濃度之間的關系報道較少。Okamoto等〔4〕認為藥物治療前血清CEA水平較高是預測吉非替尼療效的敏感指標。Mitsudomi〔5〕等觀察發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療前后血清CEA水平的變化與影像學改變一致;同時，分子靶向藥物對于伴EGFR突變的NSCLC治療效果好。Jin〔6〕等也認為血清CEA水平和影像學表現(xiàn)對于療效判斷的結(jié)果是一致的。Xu〔7〕等發(fā)現(xiàn)判定EGFRTKI治療NSCLC有效的可靠性標志可以用血清CEA水平較治療前降低≥32%來衡量。有些學者把血清CEA水平升高作為判斷NSCLC治療后有復發(fā)或轉(zhuǎn)移，而影像學上并沒有可見病灶的療效判定標準。也有學者認為血清CEA濃度高可以預測CT檢查所不能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高水平的CEA濃度(5～30 ng/ml)提示N1，極高水平CEA濃度(＞30 ng/ml)提示N2，CT檢查結(jié)合血清CEA檢測，對淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有重要的輔助作用〔8〕。

綜上所述，應該聯(lián)合應用腫瘤的影像學和血清學CEA水平檢測評估分子靶向藥物治療NSCLC的療效，腫瘤影像學表現(xiàn)瘤體縮小，并不代表著病情緩解;對于CEA水平持續(xù)升高的病例要警惕是否有淋巴轉(zhuǎn)移、血液播散及身體其他部位的轉(zhuǎn)移。

1 吳孟超，孫 燕，秦叔逵.中國臨床腫瘤學進展〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:102.

2 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科治療〔M〕.北京:北京科學技術出版社，2010:442-3，445-6.

3 張品良，陳 黎.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌49例療效分析〔J〕. 中華腫瘤雜志，2007;8(29):635-6.

4 Okamoto T，Nakamura T，Ikeda J，et al.Serum carcinoembry-onic antigen as a predictive marker for sensitivity to gefitinib in advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Eur J Cancer，2005;41(9):1286-90.

5 Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence〔J〕.J Clin Oncol，2005;23(11):2513-20.

6 Jin B，Huang AM，Zhong RB.The value of tumor markers in evaluating chemotherapy response and prognosis in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Chemotherapy，2010;56:417-23.

7 Xu CA，Su H，Liu JL，et al.Value of serum carcinoembryonic antigen in prediction of chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitor〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2011;33(6):436-41.

8 譚理連，周 潔，李志銘，等.周圍型肺癌病理、CT表現(xiàn)與血清腫瘤標志物CEA關系研究〔J〕.中國臨床醫(yī)學影像雜志，2011;22(7):464-7.