華先平 陳平英 楊 勇 黃翹勝 胡錦全 周立志

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 十堰 442000)

新近研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭(CHF)患者合并了較高的抑郁發(fā)生率〔1〕。老年CHF患者伴發(fā)抑郁、焦慮等情緒障礙比率高達(dá)24% ～42%，抑郁對心衰的病情存在不良影響〔2，3〕。目前，三環(huán)類抗抑郁藥物和5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)均有潛在的心血管副作用，故尋求中藥治療CHF患者合并的抑郁障礙具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。中成藥疏肝解郁膠囊具有疏肝解郁、健脾安神之功效。本研究旨在探討疏肝解郁膠囊在CHF合并抑郁患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2007年2月1日至2010年6月1日在我院確診的CHF合并抑郁障礙的患者165例(有10例患者退出試驗(yàn))，男89例，女66例，平均年齡(62.7±4.6)歲;采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評分，總分＜8分為無抑郁，8～20分為輕度抑郁，21～35分為中度抑郁，＞35分為重度抑郁，其中輕度抑郁56例(男/女=32/24)，中度抑郁78例(男/女=49/29)，重度抑郁21例(男/女=8/13)。所有患者隨機(jī)分為治療組(78例，常規(guī)治療加疏肝解郁膠囊)和對照組(77例，常規(guī)治療)。入選標(biāo)準(zhǔn):①典型的CHF臨床癥狀和體征，病程6個(gè)月以上，4w以上沒有或不正規(guī)服用藥物治療;②入選時(shí)心功能(NYHA)為Ⅱ～Ⅳ級，LVEF≤45%，血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)＞300 ng/L;③符合中國精神障礙分類標(biāo)準(zhǔn)第3版抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且癥狀持續(xù)超過2 w，為單相抑郁癥中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛證者。排除標(biāo)準(zhǔn):①血清肌酸激酶異型升高超過正常值2倍和/或肌鈣蛋白-I≥0.5 ng/L的急性心肌梗死患者;②急性心力衰竭;③嚴(yán)重的肝腎功能不良;④有癲癇病史或腦電圖異常;⑤入院前3個(gè)月有酒精或藥物濫用或依賴;⑥有嚴(yán)重自殺危險(xiǎn);⑦正在應(yīng)用其他抗抑郁藥物治療;⑧妊娠、哺乳或擬懷孕的女性患者。兩組患者在性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、缺血性腦卒中、慢性腎臟病、冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓心臟病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者均口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，冠心病患者服用他汀類藥物和阿司匹林100 mg 1次/d，高血壓患者必要時(shí)加服氨氯地平5 mg 1次/d，血糖顯著異常者給予胰島素降糖治療，心功能Ⅳ級者口服地高辛0.125 mg 1次/d，治療后心功能提升至Ⅱ級時(shí)停用地高辛。在規(guī)范的心臟病藥物治療下，治療組同時(shí)加用疏肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)公司)720 mg，2 次/d，觀察8 w。

1.2.2 臨床評估 采用HAMD-24評估抑郁程度;采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量評定量表(WHOQOL)評估患者用藥前后生活質(zhì)量;HAMD-24分別于入選前、第2、4、6、8周末各評定1次，記錄總分;WHOQOL在入選前和第8周末各評定1次，記錄總分。心功能評估方法:入選時(shí)、第4、8周末分別測定6 min步行試驗(yàn)距離(6MWD)、檢測血漿NT-proBNP濃度、心臟超聲測定左心室舒張末容積(LVEDD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);入選前和治療第8周末抽血檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能(包括轉(zhuǎn)氨酶和黃疸指數(shù))、腎功能(血尿素氮和血肌酐);入選時(shí)、第4、8周末行常規(guī)心電圖和動態(tài)心電圖監(jiān)測計(jì)算PR間期、QRS時(shí)限、QT間期，并以藥物致心律失常作用判定標(biāo)準(zhǔn)評估麝香通心滴丸的致心律失常作用，計(jì)算上述各觀察指標(biāo)在每例患者治療前后出現(xiàn)異常的累計(jì)發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，組內(nèi)兩均數(shù)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間兩均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，多個(gè)均數(shù)比較采用方差分析，有差異者行SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，不符合χ2檢驗(yàn)者用Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后抑郁改善程度比較 兩組治療前HAMD評分無差異。與治療前比較，治療組治療2 w后抑郁程度有減輕趨勢(P=0.051)，兩組第4、6、8周抑郁程度明顯減輕(P＜0.05，P＜0.01);治療組治療第4、6、8周抑郁程度改善優(yōu)于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后HAMD總分及心功能變化(±s)

表1 兩組治療前后HAMD總分及心功能變化(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與對照組比較:3)P＜0.05

組別 n HAMD治療前 治療2周末 治療4周末 治療6周末 治療8周末周末治療組 78 29.8±10.4 26.7±9.3 20.4±8.22)3) 15.2±6.92)3) 10.3±3.52)3) 164.5±48.8 277.2±71.51)3)348.7±94.62)3)6MWD(m)治療前 治療4周末 治療8對照組 77 30.9±11.1 28.3±11.2 25.8±8.71) 23.3±7.51) 16.7±5.82) 161.3±43.5 209.4±52.11) 291.3±65.52)NT-proBNP(ng/L)治療前 治療4周末 治療8周末周末治療組 3 552±537 2 976±4081)1 927±2192)3) 61.8±7.7 59.4±6.7 53.7±5.21) 35.4±7.6 40.7±9.11)3)45.6±9.52)3)LVEDD(mm)治療前 治療4周末 治療8周末LVEF(%)治療前 治療4周末 治療8對照組 3 609±562 3 042±4281) 2 451±2732) 62.3±7.8 60.4±7.2 54.3±6.01) 34.8±7.5 37.6±8.1 40.8±8.91)

2.2 兩組患者治療前后心功能變化比較 兩組患者治療前各項(xiàng)心功能指標(biāo)無差異(P＞0.05)。與治療前比較，兩組治療4、8周6MWD明顯增加，NT-proBNP明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，兩組第8周末LVEDD明顯降低(P＜0.05)，治療組第4周末和對照組第8周末LVEF明顯降低(P＜0.05);與對照組比較，治療組治療4、8周6MWD、LVEF明顯增加，治療后第8周末NT-proBNP明顯下降(P＜0.05)，表1。

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量變化比較 對照組和治療組治療前WHO QOL總分分別為(9.47±1.18)分、(10.02±1.26)分，差異不顯著(P＞0.05);兩組第8周末 WHO QOL總分分別為(13.72±1.75)分、(18.06±2.38)分，差異顯著(P ＜0.05);兩組治療后生活質(zhì)量較治療前明顯改善(P＜0.05，P＜0.01)。

2.4 安全性評估 兩組血細(xì)胞計(jì)數(shù)、黃疸指數(shù)、血清尿素氮和血肌酐水平無明顯差異，兩組治療前后心電圖檢測PR間期、QRS時(shí)限、QT間期各參數(shù)無明顯差異(P＞0.05)，每個(gè)入選者治療前后上述指標(biāo)比較，治療組有2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，給予還原型谷胱甘肽治療8 d后降至正常。

3 討論

“雙心”(心血管疾病合并心理疾病)問題近年來已經(jīng)越來越受到心臟科醫(yī)師的重視，研究顯示，明顯的抑郁和焦慮癥狀是心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一〔4，5〕。CHF以及常見的CHF病因均是慢性進(jìn)展性疾病而難以徹底治愈，這不僅嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量，且因并發(fā)癥較多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、缺乏家人照顧、喪失勞動力和經(jīng)濟(jì)來源等多因素而引發(fā)一系列心理疾病。

CHF患者由于存在不同程度的心肌重構(gòu)及心肌缺血而可能導(dǎo)致心肌復(fù)極不均一性增加，QT間期延長及QT離散度增加容易導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常。三環(huán)類抗抑郁藥可能增加CHF患者的心血管事件〔6〕。目前也不斷有SSRI導(dǎo)致QT間期延長并發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的報(bào)道〔7～10〕，SSRI的安全性同樣令人擔(dān)憂。CHF患者應(yīng)用中藥抗抑郁治療的臨床研究證據(jù)極少。尋求中藥治療CHF合并抑郁障礙可能給臨床實(shí)踐帶來新希望。

疏肝解郁膠囊的主要組成成分為貫葉金絲桃和刺五加。金絲桃素是貫葉連翹的主要活性成分，上世紀(jì)即研究證實(shí)其具有抗抑郁作用。Linde等〔11〕報(bào)道，含有金絲桃素類成分的貫葉連翹提取物對輕中度抑郁癥患者治療效果明顯優(yōu)于安慰劑，與三環(huán)類抗抑郁藥物相比，療效相同而副作用小。有研究認(rèn)為〔12〕貫葉連翹提取物的抗抑郁主要機(jī)制是因其可能抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，并有學(xué)者認(rèn)為〔13〕未來的研究可能應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)模式和通過更多的劑量反應(yīng)關(guān)系來確定這一機(jī)制。目前尚沒有搜索到貫葉金絲桃和刺五加在心血管疾病方面導(dǎo)致心律失常、負(fù)性肌力作用等不良反應(yīng)的文獻(xiàn)。

新近研究顯示，在CHF合并抑郁和焦慮的患者，抑郁和焦慮可能通過過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、降低心率變異性及增加炎性因子的生成等機(jī)制促使心肌重構(gòu)加速并增加心血管事件〔14〕;而抗抑郁和焦慮治療可降低血漿腦鈉肽水平、提高LVEF而改善心功能、降低心血管事件而改善預(yù)后〔15〕。本研究顯示，對于CHF合并抑郁的患者，有效的抗心衰治療本身即可顯著改善抑郁程度并改善了生活質(zhì)量，且在治療第4周末HAMD評分即明顯降低;抗心衰治療同時(shí)應(yīng)用疏肝解郁膠囊進(jìn)一步明顯降低抑郁評分，并進(jìn)一步改善生活質(zhì)量，2 w后表現(xiàn)出抗抑郁作用趨勢，4 w后較對照組發(fā)揮了更顯著的抗抑郁作用。其次，疏肝解郁膠囊能較對照組更明顯的增加6 min步行距離、提高LVEF并降低血漿NT-proBNP，且能夠更早的增加LVEF，進(jìn)一步證實(shí)改善抑郁程度能夠有效改善CHF患者的心功能狀態(tài)，這與文獻(xiàn)報(bào)道較一致。另外，兩組之間比較，NT-proBNP下降出現(xiàn)顯著差異較其他指標(biāo)需要更長時(shí)間(至少4w以后)，且兩組治療8 w后LVEDD才明顯縮小，說明左室重構(gòu)的改善較其他心功能指標(biāo)需要更長的治療時(shí)間;抗抑郁治療8 w未能觀察到左心室重構(gòu)的正面影響，說明抗抑郁治療可能難以額外的改善左心室重構(gòu)或需要治療更長的時(shí)間。

總之，中成藥疏肝解郁膠囊可能是一個(gè)治療CHF患者抑郁癥的有效且相對安全的藥物，但用藥期間需要觀察肝功能。

1 Corvera-Tindel T，Doering LV，Roper J，et al.Emotional functioning drivesquality of life in men with heart failure〔J〕.Prog Cardiovasc Nurs，2009;24(1):2-11.

2 Friedmann E，Thomas SA，Liu F，et al.Sudden cardiac death in heart failure trial investigators.Relationship of depression，anxiety，and social isolation to chronic heart failure outpatient mortality〔J〕.Am Heart J，2006;152(5):940，e1-8.

3 Guck TP，Elsasser GN，Kavan MG，et al.Depression and congestive heart failure〔J〕.Congestive Heart Fail，2003;9(3):163-9.

4 Luyster FS，Hughes JW，Gunstad J.Depression and anxiety symptoms are associated with reduced dietary adherence in heart failure patients treated with an implantable cardioverter defibrillators〔J〕.J Cardiovasc Nurs，2009;24(1):10-7.

5 Frasure-Smith N，Lespérance F.Depression and anxiety as predictors of 2-year cardiac events in patients with stable coronary artery disease〔J〕.Arch Gen Psychiatry，2008;65(1):62-71.

6 Sherwood A，Blumenthal JA，Trivedi R，et al.Relationship of depression to death or hospitalization in patients with heart failure〔J〕.Arch Intern Med，2007;167(4):367-73.

7 Digby G，Machaalany J，Malik P，et al.Multifactorial QT interval prolongation〔J〕.Cardiol J，2010;17(2):184-8.

8 Odar-Cederl?f I，Hjelmstr?m P，Jersenius I，et al.Citalopram is not safe from the cardiac point of view-SSRI preparations can cause prolonged QTc time〔J〕.Lakartidningen，2006;103(14):1112-4.

9 Astr?m-Lilja C，Odeberg JM，Ekman E，et al.Drug-induced torsades de pointes:a review of the Swedish pharmacovigilance database〔J〕.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008;17(6):587-92.

10 Kanjanauthai S，Kanluen T，Chareonthaitawee P.Citalopram induced torsade de pointes，a rare life threatening side effect〔J〕.Int J Cardiol，2008;131(1):e33-e34.

11 Linde K，Ramirez G，Mulrow CD，et al.St John's Wort for depression-an overview and meta-analysis of randomized clinical trials〔J〕.BMJ，1996;313(7052):253-8.

12 Gupta RK，M?ller HJ.St.John's Wort.An option for the primary care treatment of depressive patients〔J〕?Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2003;253(3):140-8.

13 Michael Franklin.Endocrinology of St.John's Wort extract.St.John's Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety Edited by W.E.Müller.2005 Birkhauser Verlag/Switzerland:161-81.

14 Carney RM，F(xiàn)reedland KE，Veith RC.Depression，the autonomatic nervous system，and coronary heart disease〔J〕.Psychosom Med，2005;67(1):S29-S33.

15 Luttik ML，Jaarsma T，Moser D，et al.The importance and impact of social support on outcomes in patients with heart failure〔J〕.Cardiovasc Nurs，2005;20(3):162-9.