石 雷，范長(zhǎng)春

臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生化制藥研發(fā)中心，浙江臺(tái)州 318000

辛伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能抑制體內(nèi)膽固醇的合成，降低血漿中膽固醇濃度，同時(shí)降低體內(nèi)低密度脂蛋白和三酰甘油水平[1]，是臨床廣泛使用的調(diào)脂藥物。凝膠骨架緩釋片制備簡(jiǎn)便，藥物釋放延緩，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)，患者順應(yīng)性增加，是研究開發(fā)較為成熟的緩釋劑型[2]。羥丙基甲基纖維素（HPMC）為纖維素醚類衍生物，高黏度HPMC具有明顯的阻滯釋藥性能，為常用的緩釋片劑的骨架材料[3]。筆者以HPMC為骨架材料，對(duì)辛伐他汀親水凝膠骨架緩釋片的制備工藝與體外釋放情況進(jìn)行了考察研究。

1 儀器與試藥

自動(dòng)高效混合制粒機(jī)（HLSG-10X型，浙江明天機(jī)械有限公司），干法制粒機(jī)（GL-5型，浙江明天機(jī)械有限公司），旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（ZP-7A型，泰州天泰制藥機(jī)械廠），雙光束紫外可見分光光度計(jì)（SP-2500型，上海光譜儀器有限公司），溶出度測(cè)試儀（RC-8D型，天津市光學(xué)儀器廠）。辛伐他?。ㄕ憬Ｕ帢I(yè)股份有限公司；批號(hào)：B2080532；純度：98.20），辛伐他汀對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所；批號(hào)：200502；純度：100.00），HPMC （上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），乳糖、微粉硅膠、微晶纖維素（MCC）均為藥用輔料，其他為分析純?cè)噭练ニ∮H水凝膠骨架緩釋片（自制，規(guī)格：每片20 mg）。

2 方法與結(jié)果

2.1 辛伐他汀緩釋片制備工藝[4]

將辛伐他汀和HPMC、乳糖、MCC、硬脂酸鎂等輔料分別粉碎，過80目篩。取擬定處方量辛伐他汀、HPMC、乳糖、MCC、十二烷基硫酸鈉（SDS），混勻，加適量10%PVP乙醇溶液采用高速攪拌制粒方法制濕顆粒，40～50℃烘箱干燥，過12目篩整粒。制得干燥顆粒加硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，制成每片含辛伐他汀20 mg的緩釋片。

2.2 體外釋放度測(cè)定方法

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱取辛伐他汀對(duì)照品，加pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液溶解， 制成濃度分別為 2.00、4.00、8.00、12.00、16.00、20.00 μg/ml的溶液，在238 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以吸光度（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）作線性回歸，得回歸方程：A＝0.0446C－0.0368，r＝0.9999（n=6）。

2.2.2 釋放度測(cè)定方法 取所制備的緩釋片，采用2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄XC第一法裝置，按XD第一法測(cè)定釋放度，以pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液900 ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度 36.5～37.5℃， 分別于 0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h取樣6 ml（及時(shí)補(bǔ)加等量同溫度釋放介質(zhì)）。樣品溶液用0.8 μm微孔濾膜過濾，濾液于238 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸收度，求算藥物不同時(shí)間的累積釋放度（Q）。

2.3 制備工藝對(duì)藥物釋放的影響

2.3.1 制粒方法的影響 將適量PVP干粉直接與處方其他成分混勻，使用干法制粒機(jī)制粒。采用高速攪拌制粒與干法制粒兩種不同的制粒方法，制備緩釋片，考察制粒方法對(duì)緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 制粒方法對(duì)藥物釋放影響

由結(jié)果可知，制粒方法對(duì)藥物釋放的影響并不顯著。考慮到高速攪拌制粒所得的顆粒更加光滑美觀且細(xì)粉較少，生產(chǎn)中無粉塵污染。為避免片重差異的發(fā)生，提高片劑相關(guān)質(zhì)量，故在制備中選擇高速攪拌制粒方法。

2.3.2 片劑硬度的影響 調(diào)節(jié)壓片機(jī)上沖壓力，選擇3、5、7 kg三種不同的片芯硬度，制備緩釋片，考察片芯硬度對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 片劑硬度對(duì)藥物釋放影響

由結(jié)果可知，片劑硬度對(duì)藥物釋放無顯著影響。盡管片劑硬度不同，其密度存在差異，但影響藥物釋放速度的關(guān)鍵因素是凝膠層形成速率和凝膠層的性質(zhì)，當(dāng)片劑硬度達(dá)到要求后，其釋藥速度與硬度并不存在關(guān)聯(lián)性。

2.3.3 制備工藝驗(yàn)證 自制三批辛伐他汀緩釋片，對(duì)不同批次間制備工藝的重現(xiàn)性進(jìn)行考察，結(jié)果見圖3。

圖3 制備工藝重現(xiàn)性考察

采用相似因子法f2判斷不同批次緩釋片體外釋放行為的相似程度[5]，三個(gè)批次間 f2值分別為 69.3、59.5、72.5，通常認(rèn)為，50≤f2≤100表示兩條釋放曲線是相似的，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該制備工藝重現(xiàn)性良好，所采用制備工藝可行。

2.4 體外釋放條件考察

2.4.1 溶出儀轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放影響 選擇50、100、150 r/min三種不同的溶出度儀轉(zhuǎn)速，考察轉(zhuǎn)速對(duì)緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 溶出儀轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放的影響

由結(jié)果可知，儀器轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放有影響，轉(zhuǎn)速越大，藥物擴(kuò)散越快，藥物釋放速度也相應(yīng)加快。

2.4.2 溶出裝置對(duì)藥物釋放影響 依照2010年版《中國(guó)藥典》釋放度測(cè)定方法，采用轉(zhuǎn)籃、攪拌槳兩種不同裝置（轉(zhuǎn)速均為100 r/min），考察溶出裝置對(duì)緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖5。

圖5 溶出裝置對(duì)藥物釋放的影響

由結(jié)果可知，溶出裝置對(duì)藥物釋放無明顯影響。而對(duì)于所制得的緩釋片，受外界釋放條件的影響越小，則釋藥越穩(wěn)定，緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定性也越高，在充分顯示長(zhǎng)效藥效的同時(shí)，不會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)。

3 討論

骨架片中藥物的釋放機(jī)制可通過Ritger-Peppas模型來描述，公式為：lnQ=nlnt+lnK，其中，Q為藥物在t時(shí)刻的累積釋放度，n為藥物釋放機(jī)制的特征參數(shù)[6]。對(duì)制備的辛伐他汀緩釋片采用Ritger-Peppas方程進(jìn)行擬合，n為0.8430，提示其釋藥過程是藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕共同作用的結(jié)果。

釋放度測(cè)定時(shí)，選擇釋放介質(zhì)的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)是漏槽條件，即藥物在釋放介質(zhì)中的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度[7]。本文中選擇pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液（內(nèi)含0.5%SDS）為體外釋放度測(cè)定的釋放介質(zhì)，在該介質(zhì)中，辛伐他汀的飽和濃度為2.89mg/ml，遠(yuǎn)大于緩釋片中辛伐他汀溶解在介質(zhì)中的濃度。

壓片壓力如能保證骨架片在釋藥過程中形狀完整，則不會(huì)明顯影響釋藥速率。本實(shí)驗(yàn)中所用壓片壓力均達(dá)到要求，所制得緩釋片結(jié)構(gòu)緊密，空隙度變化小，釋藥速率與壓力并不相關(guān)?？紤]片劑形態(tài)與機(jī)械耗費(fèi)能量，壓力選擇應(yīng)適中。在制備過程中應(yīng)注意混合均勻程度、制粒質(zhì)量、顆粒干燥程度等因素對(duì)不同批次間緩釋片釋放度的影響。

綜上所述，本研究中采用的辛伐他汀緩釋片體外釋放度的測(cè)定方法簡(jiǎn)便可行，自制辛伐他汀緩釋片制備工藝重現(xiàn)性良好，12 h釋放80%以上，達(dá)到了預(yù)期的緩釋效果。

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