賈紅軍 周增學(xué)

(華北制藥康欣有限公司 石家莊 050015)

軟膠囊(膠丸)系指藥材提取物或液體藥物與適宜輔料混勻后密封于軟質(zhì)囊材中,用滴制法或壓制法制成的制劑。此種制劑的特點(diǎn)是生物利用度高,密封安全,藥液含量精確,外形美觀,所以經(jīng)常用于疏水性藥物,低熔點(diǎn)藥物,各種保健用油,易氧化藥物的生產(chǎn)。

近年來,國內(nèi)外軟膠囊發(fā)展很快,尤其是中藥和保健品軟膠囊。雖然軟膠囊發(fā)展前景廣闊,但是也存在著一些問題,軟膠囊崩解速度緩慢就是其中一個(gè)。軟膠囊是否有較高的生物利用度,主要取決于膠囊口服后能否及時(shí)崩解,中國藥典規(guī)定,軟膠囊必須在60min中完全崩解。作為影響軟膠囊性能的一個(gè)重要指標(biāo),崩解時(shí)限指胃液中軟膠囊內(nèi)容物完全溶出的時(shí)間,它決定軟膠囊被吸收的程度。影響軟膠囊崩解的因素很多,如軟膠囊的溶膠工藝,明膠的bloom力,囊殼的組分、含水量及厚度,膠丸的儲存條件都可能影響其崩解。下面就各因素分別探討一下。

1 溶膠工藝對軟膠囊崩解時(shí)限的影響

溶膠過程如下:按配方稱取各物料,將水,甘油抽入溶膠灌中,升溫,待溫度達(dá)到65℃真空抽入明膠及化好的膠液,抽入事先配好的防腐劑及色素溶液。繼續(xù)攪拌加熱,當(dāng)溫度達(dá)到70℃開啟真空1～2h脫氣,停真空泵及攪拌,將膠液過濾放入貯膠灌,化驗(yàn)?zāi)z液水分,合格后送入貯存間。在此溶膠過程中,改變明膠的濃度,經(jīng)加溫加壓,攪拌來破壞明膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),連接肽鏈之間的氫鍵因受熱變性而斷裂,共價(jià)鍵水解斷裂,長形鏈被打斷,使分子量變小[1]。若是生產(chǎn)過程中膠液的濃度,溶膠的溫度和機(jī)械攪拌等環(huán)節(jié)處理不好,就要影響明膠的質(zhì)量,使明膠的粘度和凍力較差,從而在生產(chǎn)中就得相應(yīng)的調(diào)厚膠皮厚度,進(jìn)而影響軟膠囊崩解。膠液質(zhì)量的好壞可以通過膠液的粘度來衡量,在長期的生產(chǎn)實(shí)踐總結(jié)得膠液粘度在3.5～4.0E內(nèi)時(shí)膠液質(zhì)量最好,粘度越大膠液質(zhì)量越差。在溶膠的整個(gè)工藝過程中,影響膠液粘度的因素主要有溶脹時(shí)間,溶膠溫度,真空泵壓力等。依據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況,溶脹時(shí)間30min,溶膠溫度為70℃,真空泵壓力控制在0.08～0.09Mpa即可達(dá)到要求。如果溶脹時(shí)間延長,膠液粘度可能減小。溶膠溫度增高,粘度增大,可能因?yàn)槊髂z對溫度較敏感;同時(shí)低溫溶膠使得溶膠時(shí)間延長,膠液時(shí)間處于受熱狀態(tài),致使粘度增大;由于壓力增大可以使膠液中氣泡較易脫干凈,所以隨著真空泵壓力的增大,膠液粘度有所減小;溶膠過程時(shí)間縮短,膠液粘度也就相應(yīng)減小。

2 膠囊殼厚度及其配方對崩解時(shí)限的影響

膠囊殼的制備是軟膠囊生產(chǎn)的一個(gè)環(huán)節(jié),囊殼過厚不但造成制備膠液的各種原輔材料的單耗增加,而且冷卻成型后效果降低,易出現(xiàn)畸形丸。在實(shí)際生產(chǎn)中,囊殼厚度一般為0.80mm左右,囊殼厚度減小,崩解時(shí)限有縮短的趨勢,但是囊殼過薄,膠丸干燥過程中易漏油、粘連等。在囊殼配比為水∶明膠∶甘油=1∶1∶0.35,干燥溫度控制在(20±2)℃,相對濕度控制為40%時(shí),改變囊殼的厚度制備軟膠囊,觀察囊殼厚度不同的軟膠囊對崩解時(shí)限的影響,如表1。

表1 不同囊殼厚度對崩解時(shí)限的影響

表1表明,囊殼厚度對軟膠囊的崩解時(shí)限的影響比較明顯,隨著囊殼厚度的增加,膠囊的崩解時(shí)間也就相應(yīng)延長,所以制備合適的囊殼厚度,可以緩解崩解遲緩。

同時(shí),囊殼的配方組成對崩解也有一定影響。研究表明當(dāng)明膠和增塑劑甘油的比例介于1.2～2.0h,增塑劑對崩解速度幾乎無影響。但氧氣對以甘油為增塑劑的囊殼的穿透力比其他增塑劑要強(qiáng),因而使用山梨醇等多元醇作增塑劑能降低氧的穿透力,從而防止囊壁過快老化[2]。囊殼中使用少量添加劑也能縮短軟膠囊的崩解時(shí)限,PEG400對囊殼明膠有一定的硬化作用,在囊殼處方中加入明膠量的5%PEG400作為輔助崩解劑,可有效縮短崩解時(shí)間[3]。

3 干燥環(huán)境對崩解時(shí)限的影響

軟膠囊干燥過程也是軟膠囊生產(chǎn)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),經(jīng)定型后的軟膠囊水分仍在38%左右。由于明膠是制備囊殼的主要成份,明膠作為由18種氨基酸構(gòu)成的高分子聚合物,在40℃以上長期加熱會加速明膠分子中肽鏈的水解斷裂,導(dǎo)致明膠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[4]。軟膠囊干燥時(shí)應(yīng)在低溫干燥得到環(huán)境下進(jìn)行,溫度過高或干燥強(qiáng)度過大。會引起膠囊粘連,破裂等現(xiàn)象,嚴(yán)重影響膠丸成品的的質(zhì)量。反之,如果干燥溫度過低,就會使干燥時(shí)間相應(yīng)延長,干燥效果變差,軟膠囊囊殼中水分含量增加,過多的水分加速明膠的氧化,使囊壁老化速度加快,導(dǎo)致崩解時(shí)間相應(yīng)延長。因此,對軟膠囊進(jìn)行干燥時(shí),應(yīng)以低溫干燥為原則。干燥強(qiáng)度不宜過大,如果干燥不當(dāng)會引起粘連,破裂現(xiàn)象,嚴(yán)重影響膠丸的質(zhì)量。果干燥溫度過低,同樣也會影響軟膠囊的質(zhì)量。因?yàn)闇囟冗^低,干燥時(shí)間就會相應(yīng)延長,干燥效果降低,隨著軟膠囊中囊殼含水量的加大,過多的水分會使明膠的氧化加速,從而軟膠囊囊殼老化速度也會隨之加快,膠囊的崩解時(shí)間也就相應(yīng)的延長。并且囊殼中水分太大,軟膠囊不易貯存,貯存過程中易發(fā)生霉變,在高溫下還會漏油,粘連和變形等。因此,為了保證軟膠囊的質(zhì)量,必須選擇適宜的干燥條件。一般控制室內(nèi)溫度25～35℃,相對濕度20%～45%,時(shí)間大約為10～30h基本能干好,要想干燥后產(chǎn)品質(zhì)量有保證,一般都用低溫低濕的干燥方法。

4 儲存環(huán)境對軟膠囊崩解時(shí)限的影響

貯存溫度對軟膠囊的崩解影響主要是軟膠囊在40℃以上溫度長期存放時(shí),明膠鏈上的羧基和相鄰鏈上的氨基發(fā)生縮合反應(yīng),造成明膠的自身交聯(lián),從而明膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中膠原膠束產(chǎn)生變性,膠的結(jié)構(gòu)劇烈改變,一旦膠原膠束有了這種結(jié)構(gòu),軟膠囊變得難以溶解,崩解時(shí)間明顯延長,同一樣品40℃存放6個(gè)月,125min崩完,冷藏6個(gè)月25min崩完可見,不同的貯存溫度對軟膠囊的崩解有很大影響。黃敏等用熱分析法顯示明膠在37～40℃之間存在著一個(gè)臨界溫度,并認(rèn)為37以下貯存,其崩解時(shí)間的變化不顯著。Hakata將軟膠囊與干燥劑于40℃下貯存8個(gè)月,發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間并沒有延長,說明貯存條件對軟膠囊崩解時(shí)限的影響作用不是單一的。因此,軟膠囊應(yīng)當(dāng)采用低溫低濕,避光避酸的環(huán)境進(jìn)行貯存,防止貯存條件不當(dāng)影響軟膠囊的崩解速度。

通過對以上幾個(gè)影響因素的討論,優(yōu)化溶膠參數(shù),調(diào)制適當(dāng)?shù)哪z皮厚度及其配方組成,低溫下避光避酸貯存,內(nèi)容物加入抗氧劑,能改善軟膠囊的崩解,從而提高軟膠囊的內(nèi)容物的利用度。

[1]胡國華.功能性食品膠[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:162～172.

[2]HOM F,VERISH S A,MISKEL J J.Soft Gelatin Capsules I:Factors Affecting Capsule Shell Dissolution Rate[J].J Pharm Sci,1973,62:1001～1006.

[3]吳明福.脈通膠丸質(zhì)量改進(jìn)[J].醫(yī)藥工業(yè),1985,16(10):439～443.

[4]墓田透,平野弘之,彼島昌夫.軟膠囊的貯存溫度對崩解的影響[J].藥劑學(xué),1987,41(4):207.