張振華，郭曲練

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 410008

瑞芬太尼是一種新型μ阿片類受體激動(dòng)藥，具有優(yōu)越的藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)，臨床上廣泛應(yīng)用于麻醉性鎮(zhèn)痛。有報(bào)道顯示，患者使用瑞芬太尼后主要表現(xiàn)為刀口疼痛敏感性增加、疼痛閾值下降、疼痛范圍擴(kuò)大、術(shù)后需應(yīng)用較大劑量鎮(zhèn)痛藥等，這可能與N-甲基-D-天門冬氨酸受體活化過(guò)度有關(guān)[1-2]。本研究中，擬通過(guò)在麻醉手術(shù)中應(yīng)用氯胺酮，觀察對(duì)應(yīng)用瑞芬太尼后出現(xiàn)痛敏反應(yīng)的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院擇期腹部手術(shù)患者80例，美國(guó)麻醉協(xié)會(huì)（ASA）麻醉分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，男41例，女39例；年齡32～58歲，平均（41.7±7.9）歲。將所有患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組各40例。其中，結(jié)腸癌根治術(shù)30例，胃癌根治術(shù)28例，子宮全切術(shù)22例，所有患者均知情同意。術(shù)前訪視時(shí)，告知患者視覺模擬評(píng)分（VAS）及自控靜脈鎮(zhèn)痛泵使用方法。兩組在年齡、性別、體重、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)部位等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均應(yīng)用靜脈麻醉，誘導(dǎo)以瑞芬太尼4 μg/kg，咪唑安定0.04 mg/kg，維庫(kù)溴銨 0.1 mg/kg，丙泊酚（1.0～1.5）mg/kg 靜脈注射，后行氣管插管。靜脈維持麻醉時(shí)，對(duì)照組使用瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min）、阿曲庫(kù)銨 6 μg/（kg·min）、丙泊酚 5 mg/（kg·h），觀察組應(yīng)用瑞芬太尼麻醉同時(shí)加用氯胺酮0.5 mg/kg，繼而5 μg/（kg·min）靜脈維持至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中密切觀察患者心電圖（ECG）、心率（HR）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）。手術(shù)結(jié)束前20 min撤用肌肉松弛藥，手術(shù)結(jié)束時(shí)連接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵（每100 ml藥液中配14 mg/kg曲馬多），術(shù)后進(jìn)麻醉恢復(fù)室。如出現(xiàn)VAS≥5分（無(wú)痛為0分，不可忍受的劇痛為10分），給予芬太尼1 μ/kg，靜脈滴注，送返病房后僅用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵，不加用其他鎮(zhèn)痛藥。

1.3 觀察指標(biāo)

由不知分組情況的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行觀察，并記錄以下指標(biāo)：拔除氣管插管時(shí)間；手術(shù)結(jié)束后 1、2、4、8、24 h 的 VAS 評(píng)分、警覺/鎮(zhèn)靜（OAA/S）評(píng)分（1分即推動(dòng)無(wú)反應(yīng)；2分即推動(dòng)有反應(yīng)；3分即處于睡眠狀態(tài)，對(duì)大聲呼喊姓名可做出反應(yīng)；4分即對(duì)大聲呼喊姓名反應(yīng)遲鈍，表情淡漠；5分即對(duì)正常呼喊姓名反應(yīng)快，表情正常）；術(shù)后24 h患者按壓鎮(zhèn)痛泵次數(shù)；術(shù)后加用芬太尼病例數(shù)；不良反應(yīng)情況，如頭暈、惡心、嘔吐、呼吸抑制、復(fù)視、術(shù)中知曉、幻覺、噩夢(mèng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用方差分析和t檢驗(yàn)，多組間的兩兩比較采用LSD t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后VAS及OAA/S評(píng)分比較

術(shù)后1、2、4、8 h，對(duì)照組患者VAS評(píng)分明顯高于觀察組（P＜0.05 或 P＜0.01），術(shù)后 24 h 兩組 VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組OAA/S評(píng)分在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)后VAS與OAA/S評(píng)分比較（，分）

表1 兩組術(shù)后VAS與OAA/S評(píng)分比較（，分）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05，#P＜0.01

指標(biāo) 組別 例數(shù) 術(shù)后1 h 2 h 4 h 8 h 24 h VAS OAA/S觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組404040402.3±1.4*4.8±2.64.5±0.94.6±0.52.1±1.1#3.7±1.54.9±0.44.8±0.71.9±1.8*2.8±1.35.0±05.0±01.8±0.9*2.6±1.85.0±05.0±01.7±0.91.9±0.95.0±05.0±0

2.2 兩組患者麻醉恢復(fù)及鎮(zhèn)痛藥使用情況比較

術(shù)后拔除氣管插管時(shí)間、麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組術(shù)后2 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組術(shù)后加用芬太尼患者顯著少于對(duì)照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者麻醉恢復(fù)及鎮(zhèn)痛藥使用情況（）

表2 兩組患者麻醉恢復(fù)及鎮(zhèn)痛藥使用情況（）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 例數(shù) 拔除氣管插管時(shí)間（min）麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間（min）術(shù)后2 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)（次）術(shù)后加用芬太尼 [n（%）]觀察組對(duì)照組404021.7±7.919.1±7.6134.9±19.0141.1±22.33.4±2.8*8.5±4.78（20.0）#24（60.0）

2.3 術(shù)后不良反應(yīng)比較

兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)有頭暈、惡心、嘔吐、幻覺、噩夢(mèng)等，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%（6/40），對(duì)照組為17.5%（7/40），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

瑞芬太尼為短效阿片類藥物，主要在肝臟外代謝，由血液與組織中存在的非特異性酯酶對(duì)其分解，迅速代謝為瑞芬太尼酸，瑞芬太尼酸不具有生物活性，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)大，起效迅速，恢復(fù)快，臨床可控性高[3]。因瑞芬太尼的顯著優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在臨床上得以廣泛應(yīng)用，但術(shù)中應(yīng)用大劑量的瑞芬太尼會(huì)出現(xiàn)痛覺過(guò)敏，即當(dāng)機(jī)體外周組織受損，或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體對(duì)傷害性刺激表現(xiàn)出過(guò)度的傷害性反應(yīng)。且瑞芬太尼具有時(shí)間依賴性、劑量依賴性，由此出現(xiàn)的痛覺過(guò)敏屬于中樞性敏感，在臨床上具體表現(xiàn)為對(duì)疼痛的刺激反應(yīng)增強(qiáng)與疼痛閾值下降。許多學(xué)者對(duì)瑞芬太尼致痛敏機(jī)制做出了研究，Dirks等[4]證實(shí)，應(yīng)用瑞芬太尼后出現(xiàn)的超敏反應(yīng)與敏感化的脊髓背角神經(jīng)元有關(guān)，其中樞敏感化為主要原因。從細(xì)胞水平來(lái)看，這些神經(jīng)元全部含有μ受體。Guntz等[5]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在停用瑞芬太尼后，所含μ受體的神經(jīng)元通過(guò)調(diào)高cAMP通路，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體被大量激活；NMDA受體通道開放后，一氧化氮合酶促進(jìn)產(chǎn)生大量NO，NO擴(kuò)散至細(xì)胞外出現(xiàn)毒性反應(yīng)，而NO提高了NMDA受體的活性，組成正反饋反應(yīng)，從而使神經(jīng)元的興奮性提高，出現(xiàn)中樞敏感和疼痛。

氯胺酮是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑[6-7]，其主要拮抗作用為兩個(gè)方面：通過(guò)結(jié)合開放的通道來(lái)降低開放時(shí)間；通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)降低通道開放的頻率。氯胺酮可抑制突觸前膜釋放谷氨酸鹽，增強(qiáng)由突觸后膜釋放的Mg2+，從而堵塞NMDA受體通道，阻斷疼痛作用的中心環(huán)節(jié)，來(lái)減低疼痛中樞敏感化的發(fā)生。氯胺酮不僅可顯著降低機(jī)體因組織損傷與炎癥導(dǎo)致的中樞敏感化，減輕繼發(fā)的痛覺過(guò)敏，還可抑制新的痛覺通路，與瑞芬太尼復(fù)合應(yīng)用可顯著減少由其引起的痛敏反應(yīng)。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、2、4、8 h的VAS評(píng)分觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），觀察組術(shù)后2 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組術(shù)后加用芬太尼患者顯著少于對(duì)照組（P＜0.01），術(shù)后24 h兩組VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），OAA/S評(píng)分在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后拔除氣管插管時(shí)間、麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間同樣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明術(shù)后持續(xù)給予氯胺酮可減少因瑞芬太尼麻醉出現(xiàn)的痛敏反應(yīng)，同時(shí)，患者術(shù)后對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的需求也大大降低，且不影響患者的蘇醒時(shí)間。

綜上所述，筆者認(rèn)為，在術(shù)中復(fù)合輸注氯胺酮與瑞芬太尼，可有效預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)痛敏反應(yīng)，且對(duì)患者蘇醒時(shí)間無(wú)影響，無(wú)明顯不良反應(yīng)，在臨床上應(yīng)用是切實(shí)可行的。

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