羅 瑾,彭小海,鐘 敏,尤慶亮,喻宗沅
(湖北省化學(xué)研究院,湖北 武漢 430074)
3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(3-Amino-2,2-dimethyl-propionamide)是用來構(gòu)建新型藥物阿利克侖(Aliskiren)的末尾關(guān)鍵片段。阿利克侖是諾華公司開發(fā)的用于治療高血壓的第二代腎素抑制劑,美國FDA已于2007年5月批準(zhǔn)該藥上市,是近十多年來國際上高血壓治療領(lǐng)域推出的首個(gè)具有新型藥理作用機(jī)制的藥物,為高血壓治療開創(chuàng)了新方向,具有廣泛的應(yīng)用前景[1~3]。3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺由氰乙酸甲酯經(jīng)雙甲基化、氨解、還原合成,已報(bào)道的合成路線和工藝都有明顯不足之處,如雙甲基化采用價(jià)貴、毒性大的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯作為甲基化試劑,且反應(yīng)收率不高。因此,作者在此以綠色環(huán)保且價(jià)廉的碳酸二甲酯(DMC)代替碘甲烷或硫酸二甲酯,和氰乙酸甲酯進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)進(jìn)而氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺,擬為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟一條環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、操作簡便的新路線。
碳酸二甲酯(DMC),氰乙酸甲酯,碳酸鉀,氮?dú)?,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
DF-101S型恒溫加熱磁力攪拌器,101-1AB型電熱鼓風(fēng)干燥箱,DZ-1BC型真空干燥箱,VX-300M型核磁共振波譜儀,Agilent6890型氣相色譜儀,ZWF型高壓反應(yīng)釜。
1.2.1 DMF溶劑中2,2-二甲基氰乙酸甲酯的合成
取10 g(0.1 mol)氰乙酸甲酯加入反應(yīng)瓶中,再加入2.75 g(0.02 mol)碳酸鉀、120 mL DMF、18 g(0.2 mol)DMC。通氮?dú)獗Wo(hù),回流下加熱到125 ℃,反應(yīng)2 h,再加9 g碳酸二甲酯,繼續(xù)反應(yīng)3 h。轉(zhuǎn)化率99%,收率80%,純度98.85%。
1.2.2 高壓釜中2,2-二甲基氰乙酸甲酯的合成
取20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯放入2 L的高壓釜中,再加入5.5 g(0.04 mol)碳酸鉀、300 mL碳酸二甲酯,攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1,5 ℃·min-1加熱升溫到150 ℃,反應(yīng)8 h后停止加熱,蒸除溶劑,得2,2-二甲基氰乙酸甲酯21.6 g,轉(zhuǎn)化率99%,收率90%以上,純度98.85%。
1.2.3 2,2-二甲基氰乙酸甲酯的氨解和還原
高壓釜中加入12.7 g 2,2-二甲基氰乙酸甲酯和自制的1.5 g蘭泥鎳催化劑、300 mL無水乙醇。通入氨氣,攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1,5 ℃·min-1加熱升溫到80 ℃。反應(yīng)2 h后通入氫氣,氫氣壓強(qiáng)為0.2~0.8 MPa,反應(yīng)6~8 h。取出反應(yīng)液蒸干溶劑,得3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺,轉(zhuǎn)化率99%,總收率92%,純度96.5968%。
2.1.1 2,2-二甲基氰乙酸甲酯結(jié)構(gòu)表征
以DMSO-d6作溶劑、TMS作內(nèi)標(biāo),2,2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜見圖1。
圖1 2,2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜
圖1中2.506 ppm為DMSO-d6溶劑峰,3.300 ppm為中水峰,1.557 ppm(s,6H,-CH3),3.764 ppm(s,3H,-OCH3)。從圖1可以確證產(chǎn)物為2,2-二甲基氰乙酸甲酯。
2.1.2 3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺結(jié)構(gòu)表征
以 CDCl3作溶劑、TMS作內(nèi)標(biāo),3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜見圖2。
圖2 3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜
圖2中7.282 ppm為CDCl3溶劑峰,1.483 ppm為中水峰,1.340 ppm(m,2H,-NH2),2.806 ppm(m,2H,-CH2-),1.186 ppm(s,6H,-CH3),7.801 ppm、5.349 ppm(d,2H,-CONH2)。從圖2可以確證產(chǎn)物為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。
2.2.1 在DMF溶劑中合成2,2-二甲基氰乙酸甲酯
2.2.1.1 反應(yīng)溫度的影響(圖3)
圖3 反應(yīng)溫度對2,2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響
從圖3可看出,隨著反應(yīng)溫度的升高,2,2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大,但超過125 ℃后,收率變化不大。反應(yīng)溫度過高雖然反應(yīng)速度加快,但會(huì)引起副反應(yīng),同時(shí)若提高反應(yīng)溫度則需要增加溶劑DMF的用量。因此,適宜的反應(yīng)溫度為125 ℃左右。
2.2.1.2 反應(yīng)時(shí)間的影響(圖4)
圖4 反應(yīng)時(shí)間對2,2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響
從圖4可以看出,隨著反應(yīng)時(shí)間的延長,2,2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大;但反應(yīng)超過5 h后,收率反而有所下降??赡苁且?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間長了副反應(yīng)增多,導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物收率降低。因此,適宜的反應(yīng)時(shí)間為5 h。
2.2.1.3 催化劑的影響
反應(yīng)溫度為125 ℃、反應(yīng)時(shí)間為8 h,固定其它條件不變,考察催化劑對2,2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響,結(jié)果見表1。
表1 催化劑對2,2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響
從表1可以看出,K2CO3是比較合適的催化劑,加少量碘化鉀可以加快反應(yīng)速度。催化劑的用量(以底物質(zhì)量計(jì))為20%。
2.2.1.4 反應(yīng)物摩爾比的影響
進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)時(shí)理論上DMC與氰乙酸甲酯的摩爾比為2∶1,但在125 ℃下DMC會(huì)揮發(fā)損失掉一部分,因此必須大于這個(gè)比例,同時(shí)DMC過量也能加快反應(yīng)速度。選擇適宜的DMC與氰乙酸甲酯摩爾比為3∶1,且DMC分批加入到反應(yīng)體系中。
2.2.2 2,2-二甲基氰乙酸甲酯氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺
2.2.2.1 催化劑的選擇(表2)
表2 催化劑對3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺合成的影響
從表2可以看出,采用自制的蘭尼鎳催化合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的收率較鈀/炭催化劑高23%以上,且鈀/炭價(jià)貴,因此適宜選擇自制蘭尼鎳催化劑。其適宜用量(以底物質(zhì)量計(jì))為20%。
2.2.2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響
一般情況下攪拌轉(zhuǎn)速越快催化氫化速度也越快,結(jié)合使用的高壓釜性能,設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1,適宜的溫度為70 ℃??疾旆磻?yīng)時(shí)間對收率的影響,結(jié)果見圖5。
圖5 反應(yīng)時(shí)間對3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺合成的影響
從圖5可看出,5 h左右反應(yīng)基本完成。
2.2.2.3 氨氣的影響
大多數(shù)氰很容易還原生成伯胺,同時(shí)生成仲胺和叔胺等副產(chǎn)物,使反應(yīng)變得復(fù)雜。為了防止仲胺生成,最有效的方法是在氨存在下還原氰,通過通入大量的氨氣,能夠有效防止仲胺等副產(chǎn)物的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)通氨氣條件下轉(zhuǎn)化率接近99%。氨解、還原反應(yīng)在高壓釜中同時(shí)進(jìn)行,中間產(chǎn)物不經(jīng)處理,反應(yīng)總收率由氨解和還原分別單獨(dú)進(jìn)行的80%左右提高到92%,且大大簡化了操作。
以氰乙酸甲酯為原料經(jīng)雙甲基化、氨解、還原三步合成了3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。在雙甲基化步驟中用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯(DMC)作為甲基化試劑進(jìn)行反應(yīng),氨解、還原反應(yīng)在高壓釜中同時(shí)進(jìn)行,中間產(chǎn)物不經(jīng)處理,反應(yīng)總收率由氨解和還原分別單獨(dú)進(jìn)行的80%左右提高到92%,且大大簡化了操作,為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟了一條環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、操作簡便的新路線。
[1] Feidman D L,Zelenkofske S,Dinboeck Metal.Use of renin inhibitors,alone or in combination with other agents,for treatment of cardiovascular and other diseases[P].WO,2007/089731,2007-07-28.
[2] Webb R L.Drug combination for treatment of cardiovascular[P].WO,2007/056324,2007-05-18.
[3] Webb R L.Combination chemotherapy containing renining hibitors and antiobesity agents for the treatment of dyslipidemia and obesity[P].WO,2007/048027,2007-04-26.