王 臺(tái) 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院 (延安 716000)

慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%[1]。其病理學(xué)基礎(chǔ)是肝纖維化。目前認(rèn)為,肝纖維化過(guò)程是肝星狀細(xì)胞在各種損肝因素持續(xù)刺激下被激活,大量合成細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)沉積引起肝小葉結(jié)構(gòu)改變的病理過(guò)程[2,3]。對(duì)慢性乙型肝炎患者給予抗病毒治療是延續(xù)和阻止肝纖維化的關(guān)鍵措施。恩替卡韋臨床應(yīng)用起效快,耐藥突變率低,目前已逐漸被臨床應(yīng)用。復(fù)方鱉甲軟肝片已被證實(shí)可有效緩解肝纖維化及早期肝硬化的進(jìn)展[4]。我科 2007年1月～2008年5月應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者,取得了較好的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 選擇我科門診和住院治療的慢性乙型肝炎患者 66例,隨機(jī)分為治療組 36例,對(duì)照組 30例,其中男35例,女31例;年齡27歲～59歲,平均年齡40.2歲。診斷符合2000年西安會(huì)議制定的病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)[5],排除合并其它肝炎病毒感染或其他肝臟疾病,HBV-DNA＞ 1.0×104copies/m L。兩組患者在性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)顯著性,具有可比性。

治療方法 對(duì)照組患者給予恩替卡韋(國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)0.5mg口服,1次 /d;聯(lián)合用藥組在口服恩替卡韋的同時(shí)給予復(fù)方鱉甲軟肝片 (國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011),藥物組成:鱉甲、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍(lán)根、連翹。4片 /次,3次 /d,療程均為 48周。

療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:臨床癥狀(腹脹、乏力、納差、惡心、嘔吐等)體征消失,肝腎功能恢復(fù)正常,血清肝纖維化指標(biāo)(PCⅢ、HA、LA等)中任兩項(xiàng)測(cè)定值較治療前下降≥80%;B超指標(biāo):門靜脈內(nèi)徑和脾厚度恢復(fù)正常,HBV-DNA陰轉(zhuǎn);有效:臨床癥狀明顯減輕,體征改善,腎功能正常,肝功能改善,血清纖維化指標(biāo)中有任何兩項(xiàng)測(cè)定值較治療前下降≥40%;B超指標(biāo):門靜脈內(nèi)徑或脾厚度縮小,HBV-DNA下降兩個(gè)對(duì)數(shù)值;無(wú)效:未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化。

治療結(jié)果 治療前后療效觀察 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組療效比較 [n(%)]

治療前后的血清 HA、LN、PCⅢ測(cè)定結(jié)果比較見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)(±s)的比較

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)(±s)的比較

注:與本組治療前比較,△ P＜0.01,▲ P＜0.05;與同期對(duì)照組治療后比較 ,◇ P ＜0.05。

組別 時(shí)間 n HA(ng/ml) LN(ng/mL) PCⅢ (ng/mL)治療組 治療前 36 365.9± 98.2 268.7± 65.2 256.2±69.1治療后 132.1± 57.9△◇ 120.2± 38.3△◇ 120.2± 65.2△◇對(duì)照組 治療前 30 342.9±102.7 261.9±57.2 241.2±89.1治療后 257.2± 90.2▲ 159.2± 40.2▲ 190.3± 79.2▲

B超觀察肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度的單項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度參數(shù)(±s)的比較

表3 肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度參數(shù)(±s)的比較

注:與治療前比較,△ P＜0.05;與對(duì)照組比較,▲ P＜0.05。

組別 時(shí)間 n 門靜脈內(nèi)徑(cm) 脾厚(cm)治療組治療前 36 1.4± 0.1 3.7± 0.8治療后 1.2± 0.2△▲ 3.2±0.4△▲對(duì)照組治療前 30 1.4±0.2 3.8±0.6治療后 1.3± 0.2 3.7± 0.6

討 論 慢性乙型肝炎肝纖維化是由于多種損肝因素引起肝臟星狀細(xì)胞 (HSC)激活,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度生成,使膠原降解減少而大量堆積所致。本病易演變成肝硬化,故抗纖維化治療十分重要[5,6]。肝臟的病理活檢為診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn),但因穿刺部位不同會(huì)使診斷有差異及患者大多難以接受,故未普及。而 HA、LN、PCⅢ可反映肝細(xì)胞外基質(zhì)的增生及肝纖維化的程度,其動(dòng)態(tài)變化同時(shí)可反映臨床療效。所以,此項(xiàng)檢查的意義已被臨床認(rèn)可。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性肝炎常因濕熱邪毒傷及肝脾,久病體虛傷腎,三臟邪氣留戀,造成氣結(jié)血瘀、阻于肝絡(luò)、積聚而成瘕。復(fù)方鱉甲軟肝片中的鱉甲屬蟲類搜剔藥,長(zhǎng)于滋陰潛陽(yáng),軟堅(jiān)散結(jié);當(dāng)歸味甘辛,活血止痛;莪術(shù)味辛,破血行氣,消積止痛;三七化瘀活血止痛;赤芍清熱涼血、散瘀止痛。以上 5味藥皆具通絡(luò)作用。同時(shí),輔以冬蟲夏草、紫河車益腎填精;黨參、黃芪健脾益氣;佐以板蘭根、連翹清熱解毒。 12味藥合用,既可扶正祛邪,又具活血化瘀之功效。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[7],復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)肝纖維化早期有明顯阻斷作用,并有抑制肝星狀細(xì)胞繁殖,減少膠原蛋白合成,降低膠原蛋白在 Diss腔過(guò)量沉積的作用。臨床研究提示其有效降低血清HA、LN、PCⅢ ,有效縮小門脈寬度和脾臟厚度,改善門脈壓,并阻止肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生[8]。

恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類藥物,進(jìn)入人體后能有效地轉(zhuǎn)變成磷酸化三磷酸鹽,三磷酸恩替卡韋在細(xì)胞內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)15小時(shí),通過(guò)與 HBV逆轉(zhuǎn)率的自然底物 dGT P競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同位點(diǎn),作用于病毒逆轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)、前基因信使 RNA的逆轉(zhuǎn)錄和 HBVDNA正鏈的合成,終止DNA鏈的延伸和病毒復(fù)制[9]。

筆者體會(huì)將兩種藥物聯(lián)用,從理論到臨床都證實(shí),在有效抗病毒的同時(shí),能降低血清 HA、LN、PCⅢ指標(biāo),縮小門靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度、改善門脈壓,延緩和阻止疾病向肝硬化失代償期發(fā)展,療效尚可,是防治乙型病毒性肝炎肝纖維化的重要手段之一。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志,2006,9:8-18.

[3]M ARQUEZ-AGuIRRE A, SANDOV ALRODRIGUEZA,GONZALEZ CUEVAS J,et al.Adenoviral delivery of dominant-negative transforming growth factor teta trpeⅡ receptor up-regulates transoriptional repressor SKI-like oncogone,decreases matrixmetalloproteinase 2 in hepatic stellate ceu and prevents liver fibrosis in rats[J],J Gent Med,2009,11(3):207-219.

[4]賈繼東 ,王寶恩.肝纖維化的中醫(yī)藥治療 [J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):120.

[5]曾民德.肝纖維化治療對(duì)策[J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):68-69.

[6]賈繼東 ,王寶恩.肝纖維化的中醫(yī)藥治療 [J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):120.

[7]楊艷宏,陳樣明,朱善濟(jì).復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)大鼠CCL4肝纖維化模型療效研究[J].中國(guó)感染控制雜志,2003,10(4):149-151.

[8]高廣甫,楊 萱.復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化臨床研究 [J].臨床肝膽病雜志 ,2005,21(6):375-376.

[9]呂 瑩,張臺(tái)卿.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的研究現(xiàn)狀 [J].世界感染雜志 ,2007,7(2):153-156.