美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)

Q19.治療高血糖時(shí)，應(yīng)特別注意什么?

Q19.1.T1DM的高血糖治療

所有的T1DM患者必須依賴胰島素治療。生理性基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素（通過MDI或CSII）治療方案，并沒有和非生理性胰島素治療方案（胰島素給藥，每日一次或兩次）經(jīng)過正式的比較（這里指隨機(jī)對照試驗(yàn)）。但是，生理性胰島素治療方案，相當(dāng)于已經(jīng)正式作為綜合治療T1DM的一個(gè)組成部分。

除了比較速效胰島素類似物和常規(guī)人胰島素，已經(jīng)有相當(dāng)數(shù)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了基礎(chǔ)胰島素類似物和NPH胰島素。已證明，胰島素類似物并不能額外改善A1C水平，但是，低血糖事件減少了。在T1DM患者，MDI和CSII都能夠使A1C水平獲得較小的改善，并且，嚴(yán)重低血糖事件大幅減少。

Q19.2.CSII

胰島素泵的使用已有30多年的歷史了。CSII又叫胰島素泵治療或持續(xù)皮下胰島素輸注。在美國，估計(jì)有20%～30%的T1DM患者，以及不到1%的胰島素治療的T2DM患者，使用CSII。據(jù)FDA（美國食品藥物管理局）估計(jì)，2007年美國T1DM患者使用CSII的人數(shù)約37.5萬，而2002年時(shí)僅約13.0萬。

據(jù)可用數(shù)據(jù)，在T1DM患者使用MDI后血糖控制不佳時(shí)，選擇CSII似乎是合理的。理想的CSII使用者，包括：①T1DM患者，②胰島素分泌絕對缺乏的T2DM患者（目前正采用每日至少4次胰島素注射，，每日需進(jìn)行至少4次血糖檢測），為了實(shí)現(xiàn)更嚴(yán)格的血糖控制，愿意并且有能力管理胰島素泵治療，包括維護(hù)。符合以上條件的患者，應(yīng)有條件進(jìn)行頻繁的SMBG（至少在泵治療初期）和/或使用CGM設(shè)備。此外，符合條件的患者還必須能夠掌握碳水化合物的計(jì)算、胰島素劑量校正和校正公式的運(yùn)用，并能夠解決一些問題，包括和泵相關(guān)的操作以及血糖水平。最后，患者應(yīng)在感情上成熟，穩(wěn)定的生活狀態(tài)，并愿意保持與他們的健康護(hù)理團(tuán)隊(duì)成員頻繁接觸，特別是胰島泵管理人員。

有關(guān)人士提出了關(guān)于CSII的費(fèi)用問題。然而，最近的證據(jù)表明，在兒童和成人T1DM患者，和MDI比較，CSII是一種具有成本效益的治療方法。

Q19.3.兒童和青少年的高血糖治療

分子和基因?qū)W背景的研究發(fā)現(xiàn)，引起新生兒糖尿?。∟DM）的原因很多。臨床上，依據(jù)出生后第1年的癥狀是緩解還是持續(xù)，分為暫時(shí)性新生兒糖尿病(TNDM)和永久性新生兒糖尿病(PNDM)。雖然所有形式的NDM都源于胰島素分泌缺乏，但是癥狀上有所不一樣，可以表現(xiàn)為早期的急性DKA（糖尿病酮癥酸中毒）發(fā)作，或者表現(xiàn)為溫和的無癥狀高血糖狀態(tài)，而這些都是源于葡萄糖激酶(GCK)基因雜合子的突變（合子突變通過下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響了胰島素的分泌）。相關(guān)的分子機(jī)制也取得了重要進(jìn)展，即，B細(xì)胞KCNJ1基因編碼的鉀離子通道蛋白（Kir6.2）和ABCC8基因編碼的磺脲類受體蛋白SUR1，產(chǎn)生了突變。其他原因被歸咎于胰島素基因突變。認(rèn)識(shí)這些疾病和T1DM之間的區(qū)別，是重要的。雖然，大多數(shù)事件源于產(chǎn)生的新突變，但是，它們具有遺傳性，其中有幾種突變對磺脲類藥物反應(yīng)，這意味著，并不是只有胰島素才能改善血糖水平。

單基因糖尿病，最初叫MODY，因?yàn)樗鸪踝鳛槊枋觥癿aturity-onset diabetes”用于年輕人群，目前發(fā)現(xiàn)兒童和青少年人群中的發(fā)病頻率更高，成人人群也不例外。這些種類多樣的DM，都源于胰島素分泌缺陷，有2個(gè)突變基因，即，編碼GK酶的基因和編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，它們對于胰腺的形成以及后來的胰島素分泌是重要的。它們比較罕見，在接受調(diào)查的人群中，大多數(shù)案例都是源于GK突變或編碼HNF1A的基因突變的結(jié)果。家庭成員中有一位被確診，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)其他家庭成員也有T1DM、T2DM或GDM，并且沒有獲得合適的治療。作出正確的診斷，對于遺傳咨詢和獲得合適的治療是重要的。許多患者使用胰島素促泌劑有效，并不需要注射胰島素或使用胰島素增敏劑，或根本不需要治療（在缺乏葡萄糖激酶的情況下）。

T1DM是兒童和青少年發(fā)生糖尿病的最常見形式，并且其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)不斷增加。用于老年患者的胰島素管理方案也可用于兒童。大多數(shù)醫(yī)生治療兒童糖尿病時(shí)使用MDI，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候也使用CSII。CSII也常用于攝食頻繁的嬰幼兒，同時(shí)家長也便于管理胰島素泵。在青少年，血糖控制的主要問題，往往涉及社會(huì)行為。青春期胰島素抵抗增加，特別對于肥胖者，有時(shí)需要胰島素大劑量和高的胰島素與碳水化合物的比例。

雖然，已有報(bào)道稱T2DM存在于學(xué)齡前兒童，但是，人們在對青春期前兒童診斷時(shí)必須謹(jǐn)慎，同時(shí)注意排除T1DM（通過家族史和基因檢測來評估免疫標(biāo)記物和單基因糖尿?。?。就兒童T1DM和T2DM的鑒別診斷，指南已公布，但是一些報(bào)告表明，指南并不完善，因?yàn)楸硇椭丿B在兒童群體很常見。飲食和生活方式干預(yù)，總是治療的首選策略，但是它們的有效性在兒童群體還沒有獲得廣泛的研究。兒童DM的治療和成人沒有明顯區(qū)別。二甲雙胍是FDA批準(zhǔn)用于兒童T2DM的唯一口服藥。胰島素是有效的，可以單獨(dú)使用或與二甲雙胍聯(lián)合。

Q19.4.孕期高血糖的治療

在糖尿病婦女的子女，糖耐量異常風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)病年齡更年輕。在Pima印第安人兒童，出生時(shí)其母親存在DM，是其進(jìn)展為T2DM最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)他們達(dá)到生育年齡，很可能是肥胖或有DM，從而形成了一個(gè)惡性循環(huán)。這不是一個(gè)簡單的遺傳易感性問題，因?yàn)?，在出生前其母親已存在DM的婦女，其子女的DM發(fā)生率偏低；所有存在DM的育齡婦女，應(yīng)獲得孕前保健和指導(dǎo)，以保證血糖水平低于100 mg/dL（這相當(dāng)于，A1C水平低于6.1%）。在T1DM，最佳的護(hù)理可能需要使用CGM和CSII。研究數(shù)據(jù)顯示，地特胰島素用于妊娠期婦女是安全有效的。不過，雖然甘精胰島素被廣泛使用，但是其安全性仍沒有獲得確鑿數(shù)據(jù)支持。胰島素是首選的治療方法，二甲雙胍和格列本脲已被證明可以作為一些婦女的有效替代品，沒有不利影響。二甲雙胍可以通過胎盤；磺脲類不能通過胎盤?？傊?，在限制碳水化合物攝入量后無法維持正常血糖水平的GDM或T2DM婦女，最佳的治療藥物是胰島素。

針對Pima印第安人的HAPO（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes）研究結(jié)果顯示，在沒有GDM的婦女，其子女孕期的血糖水平，和新生兒體重、大胎齡和剖宮產(chǎn)有一個(gè)線性關(guān)系。糖尿病妊娠，特別是母親本身肥胖，形成了一個(gè)惡性循環(huán)；因?yàn)?，對于孕期發(fā)現(xiàn)DM婦女，其后代更容易變得肥胖，發(fā)生DM時(shí)的年齡更年輕。母親有DM并且肥胖，是其后代代謝紊亂的主要危險(xiǎn)因素，但不是兒童早期階段出現(xiàn)DM的唯一因素，這種長期的不良影響可以影響到后代。出生體重偏低或偏高，都增加DM的發(fā)生率。出生體重異常，不僅直接影響到后代，而且將導(dǎo)致GDM的發(fā)生率增加，最終影響到后代，從而加重了惡性循環(huán)。因此，早診斷和早治療，糖尿病婦女孕前進(jìn)行足夠的準(zhǔn)備，控制血糖水平，希望能夠打破這種惡性循環(huán)，防止更多問題發(fā)生。

Q19.5.住院患者的高血糖治療

T2DM患者住院多于非DM者，多次住院在DM患者中很常見。無論之前是否被確診DM，院內(nèi)高血糖和臨床不良結(jié)局相關(guān)。

院內(nèi)高血糖管理有多重挑戰(zhàn)，包括：患者營養(yǎng)狀況的變化，意識(shí)水平的改變，以及血糖監(jiān)測的局限性?？紤]到患者的安全是最重要的，所以，合理的院內(nèi)血糖目標(biāo)值，應(yīng)適當(dāng)比院外DM患者的目標(biāo)值高。對于大多數(shù)患者而言，建議血糖水平 在 140～ 180 mg/dL（7.8～ 10.0 mmol/L），這些目標(biāo)值可以被安全實(shí)現(xiàn)。更嚴(yán)格的目標(biāo)值，可能適合之前嚴(yán)格血糖控制穩(wěn)定的患者。較寬松的目標(biāo)值，可能適合絕癥患者或者存在多種并發(fā)癥患者。應(yīng)避免對高血糖的過度治療和不治療。

對于院內(nèi)患者，胰島素治療是血糖控制的首選方法，因?yàn)樗饔每臁胨テ诙?、降糖能力?qiáng)，調(diào)整劑量比較方便（以適應(yīng)不斷變化的病情）。在ICU（重癥監(jiān)護(hù)病房），首選胰島素靜脈輸注。在重癥監(jiān)護(hù)病房之外，較常見皮下胰島素給藥。預(yù)先設(shè)定的皮下胰島素輸注應(yīng)包括基礎(chǔ)、餐前和校正部分。

在院內(nèi)患者，非胰島素降糖藥的使用有很大的局限性，一般不推薦。盡管這些藥物不適合院內(nèi)患者使用，但是，對于入院前使用口服降糖藥后血糖控制良好的患者，出院前一兩天過渡到口服降糖藥，往往是必要的。

Q19.6.血糖監(jiān)測應(yīng)何時(shí)、如何進(jìn)行？

當(dāng)前血糖檢測的策略可分為兩類：①患者自我檢測，患者可以用來進(jìn)行生活方式干預(yù)（飲食或鍛煉）或改變藥物劑量（通常是胰島素），②長期評估，患者和臨床醫(yī)生可以用來整體評估血糖控制和幾個(gè)星期或幾個(gè)月后的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。雖然某些血糖自我監(jiān)測的方式一直在用，目前自我檢測的方式包括SMBG和CGM，長期評估最常見的是A1C。

目前，99%的美國實(shí)驗(yàn)室使用由DCCT（糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)）進(jìn)行標(biāo)化和認(rèn)證的化驗(yàn)方法。許多患者的A1C值可能無法反映血糖平均水平。原因可能包括：紅細(xì)胞生存時(shí)間的改變（如，溶血、脾腫大），血紅蛋白分子的改變，鐵的狀態(tài)，以及最近輸血情況。

家用血糖儀的速度快（5秒），要求的血量少（一般小于5μL），并且相當(dāng)準(zhǔn)確。每種血糖儀都有自己一套設(shè)備，最近發(fā)現(xiàn)血糖儀檢測時(shí)可能會(huì)受到麥芽糖的干擾，造成讀出的血糖值偏高。SMBG還沒有被單獨(dú)研究，只是作為綜合性治療策略的組成部分。一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果表明，SMBG的頻率可以預(yù)測A1C水平。患者的依從性是預(yù)測成功的最大因素。若使用得當(dāng)，CGM可以降低A1C水平，減少暴露于低血糖的幾率。

Q19.7.應(yīng)該如何預(yù)防、識(shí)別和管理DM患者的低血糖?

低血糖被定義為，血糖水平低，同時(shí)出現(xiàn)低血糖典型癥狀，并可以通過攝入葡萄糖獲得緩解。對于T2DM患者，低血糖通常和胰島素和磺脲類的使用相關(guān)。對低血糖進(jìn)行量化比較困難，因?yàn)?，?gòu)成低血糖狀態(tài)的組分還沒有形成共識(shí)。在T2DM患者，雖然嚴(yán)重低血糖時(shí)的癥狀已獲得普遍認(rèn)識(shí)，但是，輕度至中度低血糖可能沒有癥狀或未報(bào)道。無癥狀低血糖可能是普遍的。低血糖引發(fā)饑餓，并可能導(dǎo)致體重增加。和較年輕的患者相比，年長患者的某些低血糖相關(guān)反應(yīng)（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能）會(huì)有所改變。低血糖可增加短期無力和醫(yī)療費(fèi)用。低血糖可表現(xiàn)為神經(jīng)性和/或非神經(jīng)性癥狀。在T2DM患者，低血糖風(fēng)險(xiǎn)和病程相關(guān)。嚴(yán)重而持久的低血糖，可導(dǎo)致嚴(yán)重后果（如，癲癇發(fā)作、昏迷、心電圖異常、心律失常）。

表5 CKD分期

老年患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)樗麄兊腄M病程較長，胰島素儲(chǔ)備較少，或許被要求進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制。低血糖是血糖管理的難點(diǎn)。降糖藥物，如，外源性胰島素，磺脲類藥物（尤其是格列本脲）和格列奈類，可能會(huì)引起T2DM患者的低血糖，可能是輕度、中度或重度。發(fā)生嚴(yán)重低血糖時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)葡萄糖缺乏，進(jìn)而可能導(dǎo)致昏迷，甚至可能是猝死。

低血糖通常和以下因素有關(guān)，包括：不穩(wěn)定的胰島素分泌，膳食攝入，身體活動(dòng)，器官功能（糖異生），以及胰高血糖素和/或腎上腺素的反調(diào)節(jié)（低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)衰竭）。在發(fā)生無意識(shí)低血糖患者，尤其是血糖波動(dòng)范圍顯著的患者，可以通過一段時(shí)間的強(qiáng)化治療來逆轉(zhuǎn)血糖波動(dòng)帶來的損傷。高胰島素血癥、酒精攝入增加、饑餓和器官衰竭，可能是導(dǎo)致低血糖加重的因素。

正常血漿葡萄糖濃度高于65mg/dL。一般來說，低血糖癥狀發(fā)生時(shí)，血糖水平會(huì)下降至60mg/dL。低血糖癥狀可發(fā)生在正常血糖水平的患者，這些患者通常是從很高的血糖水平快速降至正常水平。SMBG是有幫助的，但并不一定確診。

無論是治療T1DM還是T2DM，低血糖是必須要考慮的因素。低血糖仍然是治療的依從性和血糖達(dá)標(biāo)的一大障礙。

在T2DM成人患者，治療策略應(yīng)考慮避免那些可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的治療藥物。

Q20.應(yīng)該如何預(yù)防、診斷和治療DM患者的微血管和神經(jīng)病變?

Q20.1.糖尿病腎病

無論T1DM還是T2DM，微量白蛋白尿（隨機(jī)尿樣，每天白蛋白排泄量在30mg～299mg，或，白蛋白對肌酐比值在30mg/g～299mg/g）先于蛋白尿（隨機(jī)尿樣，白蛋白排泄量至少為300mg/24h，或，白蛋白對肌酐比值至少在300mg/g）數(shù)年。DM首發(fā)約5～15年后出現(xiàn)微量白蛋白尿，約10年后出現(xiàn)蛋白尿。在T1DM患者，微量白蛋白尿可能是糖尿病腎病最早的臨床表現(xiàn)。相比之下，蛋白尿往往可以為T2DM患者提供潛在的CVD危險(xiǎn)預(yù)測。除了和腎病相關(guān)，無論有無DM和/或高血壓，微量蛋白尿是CVD和早期心血管疾病的死亡率的重要危險(xiǎn)因素。一旦進(jìn)展為蛋白尿，那么會(huì)很快進(jìn)展到終末期腎病，大約5年。因此，對于T2DM患者，自確診之日起，應(yīng)每年復(fù)查微量白蛋白尿；對于T1DM患者，自確診之日起，應(yīng)在青春期早期或每5年進(jìn)行復(fù)查。篩查方法選用對隨機(jī)尿樣測量白蛋白對肌酐比值（正常為白蛋白/肌酐<30mg/g）是合適的。檢測即時(shí)尿白蛋白水平，免疫試紙?jiān)u估是備選方法，應(yīng)避免未在同時(shí)測定尿肌酐。白蛋白排泄率在以下情況下會(huì)升高，包括：①運(yùn)動(dòng)，②發(fā)熱，③尿路感染，④血尿，⑤嚴(yán)重高血壓，⑥心衰，⑦嚴(yán)重高血糖。因此，為了謹(jǐn)慎起見，如果以上任一種情況存在，那么等到異常情況獲得控制后再重復(fù)檢查。

全國腎臟基金會(huì)（NKF）確定了CKD的5個(gè)分期（根據(jù)GFR水平），并公布了以相關(guān)指南。CKD分期見表5。

研究發(fā)現(xiàn)，在成人T2DM患者，可能GFR下降而白蛋白排泄率并沒有相應(yīng)增加，這為篩查腎病時(shí)使用eGFR提供了強(qiáng)有力的理由。eGFR只需測定血清肌酐值。因此，對于所有的DM成人患者，包括那些沒有蛋白尿證據(jù)的患者，應(yīng)至少每年一次進(jìn)行血清肌酐檢測，以計(jì)算eGFR?，F(xiàn)在大多數(shù)大型實(shí)驗(yàn)室報(bào)告血清肌酐值時(shí)同時(shí)還提供eGFR。

預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展的措施包括：①優(yōu)化血糖（A1C<7%），②優(yōu)化血壓（血壓<130/80mmHg），③抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，④控制其他危險(xiǎn)因素，如，吸煙和高血脂。抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物，除了降壓效果以外，還能保護(hù)腎臟。這個(gè)特性已被用于T1DM和T2DM 的ACEI和ARB類 所 證 明。MICRO-HOPE（substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究結(jié)果顯示，使用ramipril治療，使微蛋白尿進(jìn)展到顯性腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24%。已證實(shí)，DM患者使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑后生活質(zhì)量獲得改善。特定人群的研究（如，有大量蛋白質(zhì)的患者）結(jié)果顯示，ACEI和ARB的聯(lián)合治療，可能會(huì)對血壓控制和蛋白尿的減少產(chǎn)生額外效應(yīng)。在有持續(xù)蛋白尿的DM患者，盡管使用了血管緊張素抑制劑治療，Aliskiren（一種直接抑制腎素的口服制劑）作為聯(lián)合用藥的一部分，可能使患者獲益增加。

對于使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的微量白蛋白患者，沒有隨機(jī)的前瞻性研究提供檢查白蛋白排泄率的最佳頻率。

如果GFR持續(xù)下降，即使血糖和血壓控制良好，限制蛋白質(zhì)可能會(huì)有一些益處。一致認(rèn)為，腎病患者的蛋白攝入量，約和成人膳食推薦量相當(dāng)，每天0.8g/kg（約占每日熱量的10%）。但是，一旦GFR開始下降，每日攝入量進(jìn)一步限制到0.6g/kg，這對于延緩GFR下降的特殊群體可能有益。

當(dāng)不能確診糖尿病腎病時(shí)，建議轉(zhuǎn)診給腎病專家。晚期或嚴(yán)重腎病患者，也應(yīng)考慮向腎病專家咨詢。根據(jù)DM護(hù)理人員在腎病管理中的經(jīng)驗(yàn)和帶來的舒適程度，轉(zhuǎn)診給腎病專家的時(shí)機(jī)是不同的。DM護(hù)理人員必須善于優(yōu)化對腎病惡化的風(fēng)險(xiǎn)因素的管理，如，高血糖、高血壓、血脂異常、盡可能延緩腎病進(jìn)展。

CKD5期患者需要腎臟替代療法來治療，和非DM患者相比，DM患者使用這種治療方法的死亡率較高，主要是因?yàn)镃VD并發(fā)癥。腎移植是合并有終末期腎病的DM患者首選的替代療法，因?yàn)榛颊叩拈L期結(jié)局優(yōu)于透析。對于T1DM患者，胰腺腎臟聯(lián)合移植可能會(huì)獲益更多。

Q20.2.糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是成人失明的主要原因。糖尿病視網(wǎng)膜病變包括：背景性或非增殖性視網(wǎng)膜病變，黃斑水腫，增殖前期糖尿病性視網(wǎng)膜病變，增殖性視網(wǎng)膜病變。大約50%的T1DM患者7年后會(huì)進(jìn)展為背景性視網(wǎng)膜病變，大部分患者20年后會(huì)進(jìn)展為某類視網(wǎng)膜病變。同樣，大部分T2DM患者在血糖控制不佳幾年后會(huì)進(jìn)展為糖尿病視網(wǎng)膜病變。

我們的目標(biāo)是，在視力受到威脅前檢出臨床顯性視網(wǎng)膜病變。因此，建議轉(zhuǎn)診到有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生進(jìn)行散瞳檢查，每年1次。完整的眼科檢查也可以明確其他眼科合并癥，如，白內(nèi)障、青光眼、黃斑變性。使用配備數(shù)字傳輸技術(shù)的免散瞳眼底照相機(jī)，可以大規(guī)模、分散式篩查視網(wǎng)膜病變。照片顯示視網(wǎng)膜異常的患者，接著由眼科醫(yī)生進(jìn)行全面眼科檢查。這一步在人口水平篩查視網(wǎng)膜病變是一種有效的戰(zhàn)略方法，特別是邊遠(yuǎn)地區(qū)。但是，該系統(tǒng)仍處于開發(fā)階段，并不能代替目前的建議（每年進(jìn)行1次散瞳檢查）。T2DM患者應(yīng)在確診之日就被轉(zhuǎn)診到眼科醫(yī)生進(jìn)行每年1次的散瞳檢查，因?yàn)門2DM從發(fā)病至診斷有時(shí)間差。然而，由于從最初的高血糖進(jìn)展到視網(wǎng)膜病變至少需要5年時(shí)間，應(yīng)在T1DM確診的5年內(nèi)進(jìn)行眼科檢查。因?yàn)閼言惺且暰W(wǎng)膜病變的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)在孕期和產(chǎn)后1年進(jìn)行多次眼科檢查。

圖1 治療神經(jīng)性疼痛的流程*

優(yōu)化血糖和血壓，是預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變行之有效的主要策略。血糖和血壓良好控制，可以有效延緩已存在的背景性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。

全視網(wǎng)膜激光光凝是治療具有高風(fēng)險(xiǎn)增殖性視網(wǎng)膜病變的一種方法。黃斑水腫使用更有針對性的眼底熒光素血管造影來定位。玻璃體切除術(shù)，用于持續(xù)性玻璃體出血或玻璃體內(nèi)有較大疤痕和較多碎片的患者。

Q20.3.糖尿病性神經(jīng)病變

糖尿病性神經(jīng)病變包括近端、遠(yuǎn)端、軀體和自主神經(jīng)病變。它可能是急性、自限性的，或者是慢性、無痛的。如，涉及單神經(jīng)或相鄰神經(jīng)重疊支配的單神經(jīng)炎。遠(yuǎn)端神經(jīng)病變的特點(diǎn)是對稱性的遠(yuǎn)端感覺減退或消失（呈手套-襪子型分布），長期的感覺-運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病變，會(huì)導(dǎo)致長期的慢性高血糖，兩者都是CVD的危險(xiǎn)因素。

糖尿病患者的神經(jīng)病變患病率在5%～100%。已有一些重要的方法治療常見的糖尿病性神經(jīng)病變。另外，自主神經(jīng)病變可以累及全身；目前除了控制血糖來延緩某些神經(jīng)損傷外，尚未有針對潛在的神經(jīng)損傷的特殊治療方法。

一旦被確診為糖尿病性神經(jīng)病變，應(yīng)立即開始治療，以減輕癥狀并防止進(jìn)一步惡化。這對于大纖維神經(jīng)病變患者減少跌倒和骨折危險(xiǎn)是非常重要的。就共濟(jì)失調(diào)而言，和未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病變的DM患者相比，大纖維神經(jīng)病變的DM患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)可能高出17倍。鍛煉肌力和協(xié)調(diào)性的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如，普拉提，瑜伽，太極），可能有用。

小纖維神經(jīng)病變通常發(fā)生較早，往往出現(xiàn)時(shí)沒有神經(jīng)損傷的體征或電生理證據(jù)。

表皮神經(jīng)纖維密度(IENFD)，和冷熱閾值負(fù)相關(guān)。具有某些特征（代謝綜合征、糖耐量減低、空腹血糖受損）患者群體的IENFD顯著降低，提示早期就存在小纖維神經(jīng)病變。和非痛性神經(jīng)病變患者相比，痛性神經(jīng)病變患者的IENFD降低；對糖耐量受損的患者進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可使IENFD增加。這些數(shù)據(jù)表明，表皮神經(jīng)纖維損傷，是代謝綜合征、糖尿病前期以及糖尿病的早期特征。日益嚴(yán)重的神經(jīng)損傷停止進(jìn)展，可能得益于神經(jīng)再生治療。

對小纖維神經(jīng)病變的管理策略涉及一些簡單的措施，目的只是為了保護(hù)足部免于發(fā)生潰瘍，最終避免壞疽和截肢。因此，選擇合適的鞋襪是必要的?；颊邞?yīng)每天仔細(xì)檢查自己的雙足，包括趾甲和皮膚護(hù)理，必要時(shí)可以使用潤膚藥膏以滋潤干燥的皮膚，防止龜裂和感染。

在DM患者，估計(jì)有3%～25%曾有過外周神經(jīng)性疼痛。臨床實(shí)踐中常依據(jù)患者的描述來診斷，包括：遠(yuǎn)端癥狀，對稱，夜間加重；通常被描述為：刺痛，劇痛難忍，針刺樣，燒灼感。這些癥狀通常與外周神經(jīng)病變的臨床特征相關(guān)。神經(jīng)性疼痛必須排除其他原因。

醫(yī)生必須能夠鑒別DM患者的痛性神經(jīng)病變，最常見的易混淆的是間歇性跛行、Morton神經(jīng)瘤、夏科式關(guān)節(jié)、筋膜炎、骨關(guān)節(jié)炎以及神經(jīng)根病變。圖1給出了糖尿病性神經(jīng)疼痛管理的建議。初步證據(jù)表明，外用含5%的利多卡因藥膏治療最疼痛區(qū)域有效，但還需要較大的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

一些研究結(jié)果顯示，心血管自主神經(jīng)病變和整體死亡率顯著相關(guān)。有些心血管疾病發(fā)病機(jī)制，可能涉及到心血管自主神經(jīng)病變的功能障礙。無論有無明確CVD，心血管自主神經(jīng)病變的評估都可用于心血管疾病的危險(xiǎn)分層；并在圍手術(shù)期和其它生理性壓力的情況下，可以作為需要檢測更嚴(yán)格的一個(gè)指標(biāo)；還可以作為需要強(qiáng)化藥物治療聯(lián)合生活方式干預(yù)的一個(gè)指標(biāo)。最近，已證明，心血管自主神經(jīng)病變作為心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子是有益的，心血管自主神經(jīng)病變和外周神經(jīng)病變的復(fù)合結(jié)局，增加CVD和死亡率的OR值為4.55。事實(shí)上，它預(yù)測CVD風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)，遠(yuǎn)高于血壓和脂蛋白。依據(jù)研究隊(duì)列數(shù)據(jù)和所使用的診斷方法，糖尿病自主神經(jīng)病變患病率的差異性很大（7.7%～90%）。

臨床使用最廣泛的、評估心臟副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能的測試，是對深呼吸反應(yīng)的即時(shí)（timedomain）心率，即，閉氣用力-伐氏動(dòng)作(Valsalva maneuver)和體位改變。增殖性視網(wǎng)膜病變患者禁止進(jìn)行Valsalva動(dòng)作。心血管交感神經(jīng)功能，可以通過測量體位改變和Valsalva動(dòng)作時(shí)的血壓來評估。

存在心臟植物神經(jīng)功能紊亂（如，不明原因的心動(dòng)過速，體位性低血壓，運(yùn)動(dòng)耐力差）的DM患者，應(yīng)評估是否存在心血管自主神經(jīng)病變。T2DM確診之日，或，T1DM確診5年后，應(yīng)篩查心血管自主神經(jīng)病變。

前瞻性的回顧研究表明，糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展和嚴(yán)重程度，和高血糖相關(guān)，使用胰島素強(qiáng)化治療來預(yù)防神經(jīng)病變的效果顯著。在2型糖尿病成人患者，針對氧化應(yīng)激的治療可以改善外周自主神經(jīng)病變。在2型糖尿病成人患者，可以使用貝特類和他汀類藥物來預(yù)防外周神經(jīng)功能減退。和年輕人相比，老年人服用他汀類的獲益更大，因?yàn)楹笳哂休^高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

一些小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，DM患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，可以改善周圍神經(jīng)功能和心臟自主神經(jīng)病變。對于存在外周神經(jīng)病變的DM患者，平衡訓(xùn)練有利于改善平衡能力，降低跌倒危險(xiǎn)。

Q21.如何預(yù)防、診斷和治療DM患者的大血管病變？

DM現(xiàn)在總被認(rèn)為等效于CVD。一項(xiàng)為期7年的、以芬蘭人口為基礎(chǔ)的研究（East-West Study）表明，基線時(shí)未曾發(fā)生過心肌梗死的DM患者的心肌梗死（MI）事件發(fā)生率，相當(dāng)于基線時(shí)曾發(fā)生過心肌梗死的非糖尿病者，并且比基線時(shí)未曾發(fā)生過心肌梗死的非糖尿病者高出幾乎6倍。后續(xù)為期18年的隨訪（同一隊(duì)列）結(jié)果顯示，和基線時(shí)曾有缺血性心臟病的非糖尿病者相比，基線時(shí)沒有任何缺血性心臟病證據(jù)的DM患者，CVD相關(guān)死亡和總的CVD事件相當(dāng)甚至更高。一項(xiàng)涉及330萬丹麥居民、隨訪5年的全國性研究也顯示了類似的結(jié)果。

就DM相當(dāng)于CVD的問題，很難確定它們之間的定量關(guān)系，因?yàn)?，在T1DM和T2DM患者，還可能存在胰島素抵抗、高血壓、血脂異常以及一些促凝血因素。早期的流行病學(xué)研究表明，收縮壓在105～195mmHg的任何同一水平，和非糖尿病者相比，DM患者的CVD事件發(fā)生率（經(jīng)年齡調(diào)整后）高2倍。為期12年的MRFIT（Multiple Risk Factor Intervention Trial）研究結(jié)果表明，在總膽固醇的任何水平，和非DM者相比，DM患者的CVD相關(guān)死亡率高出3倍。在高血糖背景下，DM不僅增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)因素，而且還增加其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。自主神經(jīng)病變是CVD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，同時(shí)還是一個(gè)強(qiáng)有力的CVD事件預(yù)測因子。

Q21.1.血糖控制

高血糖可直接增加、或通過其他CVD風(fēng)險(xiǎn)因素間接增加CVD事件的發(fā)生率。因冠狀動(dòng)脈疾病轉(zhuǎn)診給心臟病專家的患者，往往存在糖耐量異常，后者還和不良預(yù)后相關(guān)。在DM患者，強(qiáng)化血糖控制可降低微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DCCT試驗(yàn)和UKPDS 試驗(yàn)結(jié)果都顯示，和常規(guī)血糖控制相比，強(qiáng)化血糖控制可顯著降低微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒有發(fā)現(xiàn)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的減少，但是這2項(xiàng)研究結(jié)果都表明，強(qiáng)化治療可降低大血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

強(qiáng)化血糖控制使患者的獲益程度（減少血管并發(fā)癥），和強(qiáng)化起始治療的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。在ACCORD、ADVANCE和VADT試 驗(yàn)， 針 對2型糖尿病患者（平均病程8.5年～11年）未來的CVD事件發(fā)生率，或者，針對基線時(shí)曾發(fā)生CVD事件（占受試者的35%～45%）或CVD高危者未來的CVD事件發(fā)生率，比較了強(qiáng)化血糖控制和常規(guī)血糖控制的效果。3項(xiàng)試驗(yàn)都未能顯示，強(qiáng)化血糖控制可以降低未來的CVD事件發(fā)生率。

ACCORD試驗(yàn)的亞組分析資料顯示，未曾發(fā)生過CVD事件或進(jìn)入研究時(shí)A1C水平≤8%的受試者，強(qiáng)化血糖控制可以顯著獲益。VADT試驗(yàn)的亞組分析資料表明，進(jìn)入研究時(shí)DM病程少于15年的受試者，強(qiáng)化血糖控制可以降低CVD事件的發(fā)生率。

隨機(jī)對照試驗(yàn)VADT的亞組分析結(jié)果顯示，通過測量冠狀動(dòng)脈的鈣化程度，可以預(yù)測隨后的臨床CVD事件。為期6年的研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)冠狀動(dòng)脈鈣化的程度，和臨床CVD事件的發(fā)生率呈高度相關(guān)。對于進(jìn)入研究時(shí)冠狀動(dòng)脈鈣化分?jǐn)?shù)高（>100）的受試者，強(qiáng)化血糖控制未能降低臨床CVD事件發(fā)生率，而那些進(jìn)入研究時(shí)鈣化分?jǐn)?shù)低（<100）的受試者，強(qiáng)化血糖控制使臨床CVD事件發(fā)生率降低了90%。血糖控制對未來血管并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有長期影響。未發(fā)現(xiàn)血壓控制對未來的CVD風(fēng)險(xiǎn)沒有類似的影響。

Q21.2. 抗血小板治療

阿司匹林用于一級預(yù)防的問題，目前存在不少爭議；最近有資料顯示，某些人群使用阿司匹林很少甚至不能獲益。一般建議給予明確CVD患者75～162mg/d阿司匹林。增加輔助藥物（二磷酸腺苷受體拮抗劑）也很有幫助，尤其存在外周血管病變的時(shí)候。

就低劑量阿司匹林用于DM患者CVD一級預(yù)防的問題，許多臨床試驗(yàn)和觀察研究的數(shù)據(jù)仍然有爭議。最近，一些薈萃分析表明，總的CVD結(jié)局和單獨(dú)的CVD事件（如，死亡，心肌梗死，中風(fēng)）都沒有獲得顯著改善。一項(xiàng)針對中國2型糖尿病患者的觀察性研究顯示，用于CVD一級預(yù)防的低劑量阿司匹林，反而和CVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而且，胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)服用低劑量阿司匹林，特別是65歲以上的男性，全因死亡和CVD相關(guān)死亡的獲益降低。不同研究顯示的不同結(jié)果，可能反應(yīng)了許多研究證實(shí)的結(jié)果，即，DM患者存在阿司匹林抵抗持續(xù)增加的情況。這種阿司匹林抵抗，部分和高血糖癥相關(guān)。大多數(shù)研究支持這樣的一個(gè)結(jié)論，即，低劑量阿司匹林可用于DM患者CVD的二級預(yù)防。

Q21.3.高血壓

至少88%的T2DM患者，存在難治性高血壓或正服用藥物控制高血壓。高血壓在T2DM患者中更常見，同時(shí)還是DM的風(fēng)險(xiǎn)因素。一旦確診為高血壓，未來5年的DM風(fēng)險(xiǎn)將增加2.5倍。對高血壓進(jìn)行治療，可降低糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是ACEI（captopril）還是β-腎上腺素受體阻滯劑（atenolol），收縮壓每降低10 mmHg，DM相關(guān)死亡率降低15%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低11%，微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變或腎臟病變）風(fēng)險(xiǎn)降低13%。

以DM患者為研究對象的大規(guī)模研究，包括 HOT（Hypertension Optimal Treatment）試 驗(yàn)、HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）試驗(yàn)、LIFE（Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension）試驗(yàn) 和 ALLHAT（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）試驗(yàn)，都表明，控制血壓達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值，可以改善心血管結(jié)局；另外的許多研究還表明，控制血壓達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值，可以延緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，第七屆美國國家高血壓預(yù)防、檢測、評估與治療聯(lián)合委員會(huì)和ADA（美國糖尿病協(xié)會(huì)）發(fā)表共識(shí)建議DM患者的血壓應(yīng)控制在130/80mmHg水平。

血壓的目標(biāo)值仍有些爭議，因?yàn)橹С?30/80mmHg的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不夠多。流行病學(xué)資料表明，正常血壓水平在115/75mmHg以下時(shí)缺乏不良結(jié)局的證據(jù)數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，使用藥物進(jìn)行高血壓強(qiáng)化治療，可以延緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。無論是ACCORD血壓試驗(yàn)還是其他大型血壓試驗(yàn)的亞組分析，都未能證明，在DM患者，和140mmHg相比，收縮壓目標(biāo)值在120mmHg以下，可以減少致命和非致命性主要CVD事件的發(fā)生率。因此，前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏支持這一結(jié)論（血壓目標(biāo)值低于130/80mmHg將影響CVD結(jié)局）。但是，這些數(shù)據(jù)清楚地表明，自確診高血壓之日起進(jìn)行降壓治療，可以預(yù)防DM相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥。雖然血糖和血脂管理仍然很重要，但是血壓管理對發(fā)病率和死亡率的影響最大最直接。

血壓的精確測量是診斷和有效管理高血壓的基礎(chǔ)。設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行檢查和維護(hù)。進(jìn)行血壓測量時(shí)，患者應(yīng)靜坐至少5分鐘，被測量的臂肘支撐點(diǎn)應(yīng)和心臟在同一水平。測量前至少30分鐘應(yīng)避免咖啡因攝入、運(yùn)動(dòng)以及吸煙。站立位測量血壓應(yīng)具有周期性，特別是有體位性低血壓風(fēng)險(xiǎn)的患者。應(yīng)使用一個(gè)適當(dāng)大小的袖帶，以確保準(zhǔn)確性。至少測量2次（最好是3次），然后取平均值作為一次記錄的血壓值。

雖然24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測沒有被納入高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是在護(hù)理方面它已成為重要的工具。如果24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測的平均血壓值以135/85 mmHg為閾值，那么，和平均血壓值在閾值以下的患者相比，在閾值以上的患者的CVD事件增加近兩倍。

降壓藥可以根據(jù)具體的疾病（如，蛋白尿，CVD，心衰，發(fā)生過心肌梗死）、可能產(chǎn)生的副作用、每天服用的藥物劑量、依從性和成本來選擇。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，利尿劑、ACEI、ARB、β-腎上腺素受體阻滯劑以及鈣拮抗劑，可以使T1DM和T2DM患者的血壓獲益。至于一種是否優(yōu)于另一種的問題，已不再是決策過程的一部分，因?yàn)?，大多?shù)DM患者至少需要2～4種降壓藥才能達(dá)標(biāo)。

UKPDS結(jié)束后研究組又進(jìn)行了為期10年的監(jiān)測觀察研究，結(jié)果證實(shí)，如果沒有維持嚴(yán)格的血壓控制，2年內(nèi)患者所獲得的益處將消失。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，起始強(qiáng)化降壓治療以及隨后的良好依從性是必要的。復(fù)合制劑有利于患者建立良好的依從性，應(yīng)鼓勵(lì)考慮用作初始治療藥物。多個(gè)復(fù)合制劑聯(lián)合治療（如，4種藥物聯(lián)合治療，只需2片），不僅可以使患者的血壓達(dá)標(biāo)，還可以改善患者對治療方案的依從性。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測應(yīng)被用來指導(dǎo)血壓管理，因?yàn)樗梢栽u估患者的血壓變異性，進(jìn)而有利于藥物的調(diào)整、制定相應(yīng)的個(gè)性化治療方案以及避免過度治療。

Q21.3.1.血壓管理

高血壓管理應(yīng)包括：生活方式干預(yù)，例如，DASH飲 食（Dietary Approaches to Stop Hypertension），特別是要注意減少鹽的攝入，增加體育活動(dòng)，并根據(jù)需要向注冊營養(yǎng)師和/或CDE咨詢。僅通過生活方式干預(yù)失敗后，可增加藥物來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)值。高血壓常見于糖尿病前期人群，考慮到此人群已增加的CVD發(fā)生率，應(yīng)和DM人群一樣積極管理高血壓。僅考慮腎病和/或CVD的益處，應(yīng)首選ACEI和ARB。必要時(shí)使用其他種類的降壓藥（如，β-腎上腺素受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑、利尿劑和中樞性作用降壓劑），以實(shí)現(xiàn)和DM患者一樣的血壓目標(biāo)值（<130/80mmHg）。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)值，幾種降壓藥聯(lián)合使用可能是必要的。

Q21.4.血脂異常

糖尿病前期和糖尿病患者的血脂譜紊亂，可導(dǎo)致胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗和高血糖。2型糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)是：富含脂蛋白的高濃度甘油三酯，低濃度HDL-C，小而密的高濃度LDL-C顆粒。導(dǎo)致出現(xiàn)這些定量定性的異常形態(tài)的原因是，脂蛋白脂肪酶的活性受到抑制，肝脂酶活性增加，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性增加，后者把極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到LDL-C和HDL-C顆粒。而高甘油三酯血癥，和HDLC和LDL-C成分的變化有著間接關(guān)系，后兩者可加速動(dòng)脈粥樣硬化。

Q21.4.1.治療建議

所有患者應(yīng)接受體育運(yùn)動(dòng)管理的建議，采取的膳食計(jì)劃，也應(yīng)以改善血糖和血脂水平為目的。必要時(shí)可以咨詢有經(jīng)驗(yàn)的營養(yǎng)師。對于LDL-C>100 mg/dL 的CVD患者，應(yīng)在開始生活方式干預(yù)的同時(shí)起始他汀類藥物治療。每6～8周應(yīng)復(fù)查1次血脂譜。如果治療后的LDL-C濃度仍大于70 mg/dL，那么應(yīng)增加他汀類藥物的劑量，以使LDL-C<70 mg/dL；如果最大藥物劑量時(shí)仍沒有達(dá)標(biāo)，那么LDL-C水平降低30%～40%，也是合適的。或者，在他汀類藥物的基礎(chǔ)上增加其他降脂藥物來實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)值。對于沒有明確CVD的患者，治療首先應(yīng)考慮生活方式干預(yù)。如果“LDL-C≥ 100mg/dL， 年 齡 ≥ 40歲 ”， 或，“ 年 齡<40歲，有多種風(fēng)險(xiǎn)因素”，那么， LDL-C需降至100 mg/dL以下或降低30%～40%。如果“LDL-C<100mg/dL， 年 齡>40歲， 至 少 存 在一種CVD風(fēng)險(xiǎn)因素（高血壓，吸煙，蛋白尿，早發(fā)CVD家族史）”，應(yīng)考慮使用他汀類藥物。如果患者對他汀類藥物不耐受或不能接受相關(guān)副作用，可以考慮單獨(dú)或聯(lián)合使用膽汁酸螯合劑或膽固醇吸收抑制劑。

對于LDL-C水平正常的患者，如果空腹甘油三酯濃度≥150 mg/dL，或，HDL-C濃度偏低（男性≤40mg/dL，女性≤50mg/dL），可以采取的干預(yù)措施包括：

● 優(yōu)化血糖控制，進(jìn)行減肥（如有必要）。

● 替換任何可能會(huì)增加甘油三酯濃度的藥物。

● 如果空腹甘油三酯濃度>200 mg/dL，和/或，HDL-C濃度偏低，可考慮使用纖維酸制劑或煙酸治療，使非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）達(dá)到目標(biāo)值。

● 如果空腹甘油三酯濃度≥500mg/dL，首先飲食干預(yù)。

● 如果纖維酸制劑或煙酸治療后，空腹甘油三酯濃度≥500mg/dL，考慮增加魚油（保證每天攝入2～4g的ω-3脂肪酸）。[完]