文/河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 王戰(zhàn)建

隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。糖尿病是導(dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞疽等而成為致死致殘的主要原因。因此，對(duì)糖尿病進(jìn)行合理有效的控制是治療糖尿病及其并發(fā)癥的必要前提。除生活方式之外，口服降糖藥是目前控制血糖的最主要手段之一，根據(jù)糖尿病的分型、胰島功能好壞、胰島素抵抗程度、有無(wú)肥胖、有無(wú)急慢性并發(fā)癥以及患者的經(jīng)濟(jì)情況選擇適合的口服降糖藥。

治療糖尿病的口服降糖藥物主要有4大類：胰島素促分泌劑、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物。下面分別就其降糖機(jī)制、代表藥物、各類藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)等簡(jiǎn)單介紹。

胰島素促分泌劑

胰島素促分泌劑又分為磺脲類藥物和非磺脲類藥物（格列奈類藥物）兩大類。

1.磺脲類降糖藥主要是通過(guò)促進(jìn)胰島本身分泌胰島素來(lái)達(dá)到降低血糖的目的，這就需要用在尚存在一定的胰島功能的2型糖尿病患者，當(dāng)患者胰島功能很差或衰竭時(shí)，該類藥物就不能發(fā)揮較好的降糖作用。

磺脲類藥物是一個(gè)種類眾多的大家族， 包括第一代磺脲類降糖藥：甲磺丁脲和氯磺丙脲，目前臨床上很少用；第二代磺脲類降糖藥：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。具體作用特點(diǎn)見(jiàn)下表：

第二代磺脲類的主要特點(diǎn)及應(yīng)用

磺脲類降糖藥適應(yīng)的人群是無(wú)急性并發(fā)癥的2型糖尿病患者，尤其是體重正?；蛳莸?。不適用于1型糖尿病患者、有嚴(yán)重并發(fā)癥的2型糖尿病患者、孕婦、哺乳期婦女、大手術(shù)圍手術(shù)期、兒童糖尿病患者和全胰腺切除術(shù)后等等這些人群。當(dāng)然對(duì)磺脲類降糖藥有過(guò)敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)者亦不可應(yīng)用此類藥物。這類藥物種類較多，但最好用其中一種，不要兩種磺脲類藥物用在同一個(gè)人身上，開(kāi)始用藥要從小劑量開(kāi)始，因?yàn)榛请孱愃幬锸谴碳ひ葝u素來(lái)發(fā)揮降糖作用的，胰島素刺激的多了，患者就會(huì)出現(xiàn)低血糖，通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血糖不理想，再逐漸增加劑量。一般來(lái)說(shuō)，格列本脲降糖作用強(qiáng)，容易引起低血糖，格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮作用溫和，較適用于老年人。除了藥物劑量大容易引起低血糖之外，飲食較少或漏餐，運(yùn)動(dòng)量增大，老年患者，尤其是合并有肝、腎功能不良者，用藥時(shí)劑量適當(dāng)減少或慎用。輕度腎功能減退（肌酐清除率＞60m l/m in）時(shí)幾種藥物仍可以使用，中度腎功能減退（肌酐清除率30～60m l/m in）時(shí)宜使用格列喹酮，重度腎功能減退（肌酐清除率＜3 0m l/m in）時(shí)，格列喹酮也不宜使用。一旦發(fā)生低血糖，有可能在停藥后低血糖仍反復(fù)發(fā)作，注意監(jiān)測(cè)血糖變化?；请孱愃幰话阍诓颓鞍胄r(shí)服用，使得胰島素的高峰與我們進(jìn)餐導(dǎo)致的血糖高峰一致，以達(dá)到更好的降糖作用。

2.非磺脲類促泌劑—格列奈類代表藥有瑞格列奈和那格列奈，也是通過(guò)促進(jìn)胰島素的分泌發(fā)揮降糖作用，由于它在細(xì)胞膜上發(fā)揮作用的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同 ，它是一類快速作用的胰島素促泌劑，可改善早相胰島素分泌，降血糖作用快而短，對(duì)于餐后血糖高的患者尤為適用。低血糖發(fā)生率低、程度較輕而且限于餐后期間，較適用于2型糖尿病早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的老年患者?？蓡为?dú)或與二甲雙胍等聯(lián)合使用。注意事項(xiàng)與磺脲類藥物相同。由于格列奈類作用快，起效時(shí)間0～30分鐘，達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)，持續(xù)時(shí)間短，半衰期1小時(shí)，促進(jìn)餐后早時(shí)相胰島素分泌作用更顯著，更符合生理情況。一般在餐前0～30分鐘服用藥物，每日三餐前服用。

雙胍類藥物

代表藥物有苯乙雙胍和二甲雙胍，苯乙雙胍由于副作用較大已經(jīng)很少應(yīng)用，有些國(guó)家禁用。目前臨床應(yīng)用較多的是二甲雙胍，其通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出，促進(jìn)外周組織（肌肉組織和肝臟）對(duì)葡萄糖的攝取和利用達(dá)到降糖作用；不刺激胰島素的分泌，但能增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合及作用，起到增加胰島素敏感性的作用。是2型糖尿病的一線用藥，尤其適用于無(wú)明顯消瘦的患者以及伴有血脂異常、高血壓或高胰島素血癥的患者，臨床觀察到二甲雙胍治療2型糖尿病可使患者體重減輕、血脂譜改善、糾正高凝狀態(tài)、降低血小板聚集等作用，有助于延緩或改善糖尿病血管并發(fā)癥。二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用很少發(fā)生低血糖，作為一線用藥可以與其他種類的降糖藥聯(lián)合使用，也可用于1型糖尿病，減少胰島素的用量和血糖波動(dòng)。

二甲雙胍的服用時(shí)間，應(yīng)該根據(jù)本品劑型和病人的具體情況而定，本品的劑型不同服用方法亦不同，二甲雙胍達(dá)最大作用時(shí)間為1～2小時(shí)，半衰期為4～8小時(shí)，從腎臟中清除，腎功能不全者（血肌酐水平男性＞1.5m g/d L，女性＞1.4m g/d L或腎小球?yàn)V過(guò)率＜60m l/m in/1.73m 2）禁用。雙胍類還禁用于糖尿病并發(fā)酮癥酸中毒，急性感染，充血性心力衰竭，肝功能不全或有任何缺氧狀態(tài)存在者。也不宜用于孕婦和哺乳期婦女。

二甲雙胍常用劑量每天1.5～2.0克，最大劑量2.5克?？梢悦咳?、2、3次服用；如果患者對(duì)本品的消化道反應(yīng)比較大的話，選擇餐中或餐后服用亦可，從小劑量開(kāi)始可以減少消化道反應(yīng)。

α-葡萄糖苷酶抑制劑

代表藥物包括阿卡波糖（拜糖平、卡博平）、伏格列波糖（倍欣）。此類藥與葡萄糖苷酶（消化食物中碳水化合物的酶）結(jié)合活性強(qiáng)于葡萄糖，故可抑制該酶的活性。該藥能在小腸粘膜絨毛上競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖苷酶（包括葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖酶）活性，延緩糖類在空腸的吸收，主要降低餐后血糖，同時(shí)緩解餐后高胰島素血癥，不增加或減輕體重。在STOP NIDDM研究中，阿卡波糖被證實(shí)可以防止或延緩糖耐量異常（糖尿病前期）發(fā)展為糖尿病。適應(yīng)對(duì)象為餐后血糖較高的各型糖尿病患者。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，初期用藥未被吸收的碳水化合物在結(jié)腸部位經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹瀉，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，這些副作用會(huì)緩慢消失。也不宜用于孕婦和哺乳期婦女。

本品應(yīng)與進(jìn)食的第一口食物同時(shí)服用。飲食成分中應(yīng)有一定量的碳水化合物，否則本品不會(huì)發(fā)揮作用。本品服用后易引起胃腸道反應(yīng)，如排氣增多、腹脹或腹瀉，經(jīng)治療一個(gè)時(shí)期后可減輕，或可從較小劑量用起逐漸加大劑量，可減輕以上不適感。

噻唑烷二酮類

代表藥物包括羅格列酮和吡格列酮。噻唑烷二酮類是過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）的高度選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑。PPARγ被激活后可調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)。該藥物可增強(qiáng)骨骼肌、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖的輸出，從而降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對(duì)胰島β細(xì)胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用；在多種水平降低機(jī)體胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性。噻唑烷二酮類藥物可以使HbA1c下降1%～2%，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。適應(yīng)于胰島素抵抗較重的各型糖尿病患者，胰島素抵抗常見(jiàn)于肥胖（尤其腹型肥胖）、高血壓、高血脂、冠心病、腦血管病患者。

噻唑烷二酮類藥物通常于早餐前一次服用。從較小劑量起始。常用劑量：羅格列酮每天4～8m g，吡格列酮每天15～45m g。該藥常見(jiàn)的副作用是水鈉潴留，增加心臟負(fù)荷，故心功能不全患者禁用；體重增加，是因?yàn)槠は轮驹黾釉斐傻摹｀邕蛲槎愃幬镌谟谢顒?dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過(guò)正常上限的2.5倍的患者禁用。治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能。本品也不宜用于孕婦和哺乳期婦女。

以上幾種口服藥物可單用亦可聯(lián)合應(yīng)用，單藥不足以很好的控制血糖的時(shí)候就應(yīng)該兩種或更多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。任何一類口服降糖藥中的一種均可與另一類口服降糖藥中的一種合用；同類口服降糖藥不宜合用；作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效相加，可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，延緩、減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和死亡，減少藥物的不良反應(yīng)；非胰島素促泌劑口服降糖藥均可與胰島素聯(lián)合使用。