鄭培浩，陶 穎

難治復(fù)發(fā)急性白血?。╝cute leukemia，AL）療效不佳，預(yù)后很差。氟達拉濱屬氟化嘌呤類似物免疫抑制劑，主要通過抑制核糖核苷酸還原酶、DNA酶、RNA酶活性來抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，促進細胞凋亡；與阿糖胞苷具有協(xié)同作用，與非格司亭組成FLAG方案，對多種惡性血液病有效［1］。我院自2003年6月－2010年6月采用FLAG方案治療20例難治復(fù)發(fā)AL，取得較好的近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年6月－2010年6月在我院住院治療的20例難治復(fù)發(fā)AL，男性13例，女性7例，中位年齡32（17～57）歲。20例難治復(fù)發(fā)AL，包括7例難治者和13例復(fù)發(fā)者；其中，急性髓細胞白血病（acute myelocytic，AML）11例，急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）7例，急性混合細胞白血病（mixed－lineage acute leukemia，MAL）2例。AML中 M0、M1、M2、M4、M5分別為2例、1例、5例、2例、1例，ALL中 B系 ALL 5例、TALL 2例，AL中復(fù)發(fā)2例為移植后復(fù)發(fā)。診斷標準均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》［2］。初診時13例伴有預(yù)后不良因素；其中，高表達CD34或CD56抗原4例，白細胞計數(shù)＞100×109／L 3例，染色體復(fù)雜核型3例，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（central nervous system leukemia，CNSL）1例，慢性粒細胞白血病急變或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）2例。難治病例在接受FLAG方案治療前均接受普通化療方案治療2～12個療程。AML方案包括柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷、吡柔比星聯(lián)合阿糖胞苷、高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷、高三尖杉酯堿與阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷、米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷、依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷；ALL方案包括長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶和潑尼松，以及長春新堿、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶和潑尼松等。

1.2 FLAG方案化療及常規(guī)支持治療 氟達拉賓50mg／d，靜脈滴注，持續(xù)30min，第1～5天；阿糖胞苷0.5～1.0g／（m2·d），每12h1次，氟達拉賓后4h，靜脈滴注，第1～5天；非格司亭300μg／d，皮下注射（氟達拉賓前1h，第0～5天）?；熯^程中予積極對癥支持治療，如常規(guī)應(yīng)用止吐、抑酸及護肝等藥物，并給予水化及堿化尿液，監(jiān)測重要臟器功能等；在粒細胞開始下降時常規(guī)采取各種預(yù)防感染措施，包括房間消毒、口腔多種漱口水交替漱口、坐浴，保持鼻腔濕潤；中性粒細胞＜0.5×109／L時持續(xù)應(yīng)用非格司亭300μg／d，1～2／d至中性粒細胞＞2.0×109／L，及時輸注紅細胞以糾正貧血，輸注血小板及應(yīng)用止血藥以降低出血風(fēng)險；出現(xiàn)感染時及時應(yīng)用廣譜抗生素，并積極尋找感染源和致病菌等，指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。

1.3 觀察指標及療效判定 記錄用藥前后臨床癥狀、體征、外周血、骨髓細胞形態(tài)學(xué)及心電圖、心肌酶譜、肝腎功能、血糖等。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所／美國國立衛(wèi)生研究院標準進行判定。完成1個療程者均進入療效分析，療效判斷參照文獻［2］。每療程結(jié)束后，待外周血白細胞計數(shù)恢復(fù)接近正常時復(fù)查骨髓。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、外周血象及骨髓象，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）及未緩解（no response，NR）3級，CR＋PR為總有效（overall response，OR）率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 20例成人難治復(fù)發(fā)AL，完成1個療程FLAG方案的有18例、2個療程的有1例、3個療程的1例。在可評價20例患者中，11例（55%）CR，4例（20%）PR，5例（25%）NR，OR率為75%，不同組間的具體療效見表1。盡管復(fù)發(fā)組CR率和OR率均略高于難治組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在不同類型AL患者中ALL、AML和MAL組間CR率和OR率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 FALG方案治療成人難治復(fù)發(fā)AL療效［n（%）］

2.2 不良反應(yīng) 20例均發(fā)生不同程度骨髓抑制，化療后白細胞計數(shù)均＜1.0×109／L，其中2例在白細胞計數(shù)未恢復(fù)前死于化療并發(fā)癥，其余病例粒細胞缺乏持續(xù)的中位時間為13（3～54）d。治療過程中發(fā)生細菌感染15例（75%），包括敗血癥、肺炎、口腔感染、上呼吸道感染、肛周感染等；其中，7例還合并真菌感染（口咽部、肺部），另有4例合并病毒感染。感染發(fā)生率在難治、復(fù)發(fā)病例組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。20例血小板計數(shù)均＜20×109／L，持續(xù)的中位時間為8（4～16）d。20例均發(fā)生不同程度的脫發(fā)；Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)，包括肝功能損害8例，惡心、嘔吐11例，口唇皰疹、過敏性皮疹各2例。20例中2例在治療過程中死亡，均死于肺部感染，化療相關(guān)病死率為10%（2／20）。余不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療及間歇期后均恢復(fù)正常。

3 討論

成年AL的化療已取得明顯進展，一線藥物可使80%左右的患者獲得CR，但難治復(fù)發(fā)是導(dǎo)致AL治療失敗最根本的原因。目前，難治復(fù)發(fā)AL的治療仍比較困難，主要原因與細胞多藥耐藥（multiple drug resistance，MDR）相關(guān)［3］。目前，異基因造血干細胞移植是改善難治復(fù)發(fā)AL預(yù)后的主要方法，但如果未達再次CR，即使行造血干細胞移植效果也較差，因此采用挽救化療爭取再次CR是改善難治復(fù)發(fā)AL預(yù)后的前提。目前，常用的難治復(fù)發(fā)AL挽救化療的策略主要是大劑量阿糖胞苷聯(lián)合二線藥物、二線藥物間聯(lián)合化療及化療聯(lián)合靶向治療新藥等來進行再誘導(dǎo)化療。阿糖胞苷是目前治療難治性和（或）復(fù)發(fā)性AL最有效的藥物之一，對白血病細胞有直接抑制作用，劑量越大滲入到細胞核（DNA）及在細胞內(nèi)形成的阿糖胞苷濃度越高，對白血病細胞殺滅作用也越大。氟達拉賓是氟化嘌呤類免疫抑制劑，與阿糖胞苷具有協(xié)同作用，在阿糖胞苷前4h應(yīng)用氟達拉賓可以增加白血病細胞內(nèi)三磷酸阿糖胞苷的濃度，非格司亭和阿糖胞苷一起孵育，可以增加滲入到細胞內(nèi)的濃度，從而增強其抑制腫瘤的活性。

至今尚無在臨床上的大樣本對FLAG方案療效作出更令人信服的評價。本研究應(yīng)用FLAG方案治療了20例成人難治復(fù)發(fā)AL，可使55%病例獲CR，療效與國內(nèi)外報道基本相似［4－6］。本組結(jié)果顯示，難治組和復(fù)發(fā)組的CR率和OR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ALL、AML和MAL組間CR率和OR率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，提示該方案對于各種類型難治復(fù)發(fā)病例均有較滿意的療效。

難治復(fù)發(fā)AL患者CR持續(xù)時間一般都不長，應(yīng)爭取時機盡早進行異基因造血干細胞移植［7］。因此，對患者而言能夠耐受重新誘導(dǎo)化療的毒性與療效同樣重要。由于化療藥物劑量大，因此FLAG方案不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在嚴重的骨髓抑制。我院化療均在普通病房進行，結(jié)果顯示所有病例均出現(xiàn)粒細胞缺乏及血小板計數(shù)低于20×109／L，75%患者并發(fā)細菌感染，35%合并真菌感染，另有20%合并病毒感染，感染率較高，但絕大多數(shù)患者經(jīng)過積極抗感染及支持治療后均能恢復(fù)正常。提示該方案對于大多數(shù)難治復(fù)發(fā)AL患者是可以耐受的，亦可用于AL移植后復(fù)發(fā)。

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