鐘姝涵 陳桂青

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東 惠州 516001)

IgA腎病的臨床表現(xiàn)多樣，其中5% ～20%表現(xiàn)為腎病綜合征，病理類型常為彌漫增生型，伴或不伴腎小球硬化。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有持續(xù)性蛋白尿者預(yù)后差，控制蛋白尿可延緩腎功能衰竭的進展[1]。故目前主張對以蛋白尿為主要表現(xiàn)的IgA腎病應(yīng)進行積極的治療。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，在風(fēng)濕病的治療中已得到廣泛應(yīng)用，對難治性腎病綜合征、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等多種腎小球疾病的治療有效。本文探討LEF聯(lián)合激素治療對以腎病綜合征為主的IgA腎病的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年9月～2010年4月在我院腎內(nèi)科確診為IgA腎病的患者56例，男26例，女30例。納入標(biāo)準(zhǔn):①腎穿刺病理活檢確診的IgA腎病;②符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn):24小時尿蛋白定量＞3.0g，血漿白蛋白＜30g/L，并伴有不同程度的水腫等;③全部患者均接受過正規(guī)激素為主的綜合治療，效果不佳;④3個月內(nèi)未用過其他免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物;⑤血清肌酐在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn):①對本藥物過敏或因其他原因不能耐受本藥;②繼發(fā)性IgA腎病;③肝功能異常者(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1.5倍以上);④存在危及生命的并發(fā)癥(嚴(yán)重的感染等);⑤體質(zhì)量指數(shù)大于27或小于8;⑥孕婦、哺乳期及有可能妊娠者;⑦白細(xì)胞(WBC)低于4.0×109/L，血小板低于100×109/L。

1.2 方法 患者隨機平均分為兩組。觀察組:口服來氟米特50mg/d，共3 天，繼以20mg/d 維持;強的松 1.0mg/(kg·d)，用足6～8周開始漸減量。對照組:環(huán)磷酰胺(CTX)每次給予8～12mg/kg加0.9%氯化鈉注射液100～200mL于1～2小時內(nèi)靜滴，同時按20mL/kg給予水化，每天1次，連續(xù)2天為1個療程，每月1個療程，累積量(60～120mg)/kg;強的松用法用量同氟米特組。兩組除使用皮質(zhì)激素和LEF或CTX外，未用其他影響尿蛋白排泄的藥物。觀察時間共28周。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者在治療28周后檢查以下指標(biāo):尿常規(guī)、血常規(guī)、24小時尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)，同時記錄不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解:臨床癥狀消失，24小時尿蛋白定量＜0.3/L，血漿白蛋白水平＞30g/L，腎功能正常。顯著緩解:臨床癥狀消失，24小時尿蛋白定量＜1.5 g/L，Alb較前顯著升高，但仍＜30g/L，腎功能正常。部分緩解:臨床癥狀消失，24小時尿蛋白定量較前下降50%以上，但仍為1.5g/24h，Alb較前升高，但仍＜30g/L，腎功能穩(wěn)定。無效:臨床癥狀無改善，仍為腎病綜合征或尿蛋白定量下降未達到治療前的一半，腎功能無變化或惡化，尿紅細(xì)胞上升超過治療前15%?？傆行?[(完全緩解例數(shù) +顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

表1 來氟米特和環(huán)磷酰胺組治療前一般情況的比較(例，)

表1 來氟米特和環(huán)磷酰胺組治療前一般情況的比較(例，)

組別 例數(shù) 性別(男/女) 24小時尿蛋白定量(g/24h) Alb(g/L) 血清白蛋白水平(μmol/L) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)觀察組 28 12/16 5.10 ±1.07 20.53 ±6.84 96.38 ±25.14 24.82 ±8.83對照組 28 14/14 5.16 ±1.32 21.28 ±5.71 100.2 ±30.26 25.46 ±8.26

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組在治療前入選人數(shù)、性別、24小時尿蛋白定量、血漿白蛋白水平、血肌酐水平、肝功能情況無明顯差異。見表1。

2.2 療效比較 觀察組完全緩解8例，顯著緩解6例，部分緩解6例，總有效率71.4%;對照組完全緩解7例，顯著緩解6例，部分緩解5例，總有效率64.3%。觀察組和對照組完全緩解率、部分緩解率及總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 兩組的不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療初期，經(jīng)過對癥處理后均緩解，無1例患者因不良反應(yīng)而退出觀察。來氟米特組輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高2例，腹瀉1例，輕微脫發(fā)1例，皮膚過敏1例，總發(fā)生率17.9%;環(huán)磷酰胺組輕度ALT升高4例，惡心、嘔吐1例，另有白細(xì)胞減少2例，肺部感染1例，卵巢萎縮1例，總發(fā)生率為32.1%;兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示應(yīng)用LEF聯(lián)合激素治療以腎病綜合征為主的IgA腎病顯著優(yōu)于CTX組。但兩組的不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療初期，經(jīng)過對癥處理后均緩解，所有患者均未停藥。

3 討論

IgA腎病是我國慢性腎小球腎炎最常見的病理類型之一。本病并非一種良性病變.大約30%的患者于20年內(nèi)發(fā)展至終末期腎病(ESRD)，是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭最常見的原因之一[2]。該病發(fā)病機制迄今仍不明了，國內(nèi)外尚無特效治療。而大量蛋白尿是促進腎小球硬化、加速腎功能損害的主要原因之一，故對以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的IgA腎病，治療上宜以降低蛋白尿、減緩腎功能惡化為主。目前普遍認(rèn)為，尿蛋白控制在＜0.5d/g，能有效地抑制腎小球硬化，同時水腫、低蛋白血癥也能得到改善[3]。目前免疫治療仍是主要治療手段，而傳統(tǒng)的免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物各有優(yōu)缺點，其副作用及出現(xiàn)的并發(fā)癥較多。新型免疫抑制來氟米特的使用越來越受到重視。來氟米特是異惡唑衍生物，它作為一種新型免疫抑制劑，能針對免疫反應(yīng)的多個階段發(fā)揮作用。第一，來氟米特能抑制蛋白酪氨酸激酶、NF－KB的活性[4，5]，從而阻斷了T淋巴細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)和放大，抑制免疫反應(yīng)的進行;第二，來氟米特能抑制二氫乳酸脫氫酶的活性和細(xì)胞周期依賴性激酶的活性，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖及其所參與的免疫反應(yīng)的進行[6];此外還可以通過對細(xì)胞黏附分子表達的抑制作用來抑制炎性細(xì)胞的附壁和向炎性病灶的游走從而達到抑制炎性反應(yīng)的作用[7]。綜上所述，來氟米特通過多種途徑抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程，從而在理論上提示其對免疫調(diào)節(jié)異常在發(fā)病中起主要作用的IgA腎病可能有治療作用。

糖皮質(zhì)激素是腎小球疾病中最廣泛應(yīng)用的免疫調(diào)節(jié)劑，環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合應(yīng)用治療病理損害較重且有大量蛋白尿的IgA腎病，能減少尿蛋白、延緩腎功能不全、減少激素的用量。但是環(huán)磷酰胺的副作用大，尤對患者的性腺功能影響可能對患者的生活照成較大的影響，限制了其在臨床上的應(yīng)用。本研究采用隨機對照的方法，比較來氟米特與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合激素治療以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的IgA腎病的療效與安全性。結(jié)果提示，來氟米特聯(lián)合激素治療能取得了較好的療效，其有效率為71.4%，與 CTX組(有效率為64.3%)基本一致，且能減少IgA腎病患者的蛋白尿，提高血清白蛋白水平，且隨時間延長，呈現(xiàn)繼續(xù)緩解趨勢，提示其遠(yuǎn)期療效。但對腎功能有無保護作用，限于觀察時間短，無法得出結(jié)論。在不良反應(yīng)方面，來氟米特組的主要為脫發(fā)和肝功能異常，予對癥治療后均能緩解，且發(fā)生率低。而CTX組的不良反應(yīng)較多，如在治療期間患者會發(fā)生肝損害、惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、白細(xì)胞減少等，與多數(shù)報道一致[8，9]。對于來氟米特的長期副作用及治療后復(fù)發(fā)情況如何也是評價藥物療效的重要的方面，但由于本組研究觀察時間有限，而相關(guān)文獻亦無報道，尚待繼續(xù)隨訪后方可確定。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合激素在治療以腎病綜合癥為表現(xiàn)的IgA腎病中，其短期效果與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素相似，且能減少IgA腎病患者的蛋白尿，提高血清白蛋白水平，但其中長期的療效，仍需要多中心、大樣本的隨機對照研究。而來氟米特短期治療安全可靠，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性較好，在不良反應(yīng)方面較環(huán)磷酰胺具有一定的優(yōu)勢，且一定程度上可減少激素長期服用的不良反應(yīng)，因此顯著提高了患者的治療依從性。

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