權(quán)耀生

山西省汾陽醫(yī)院，山西 汾陽 032200

慢性乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒 (HBV)引起的一種嚴(yán)重慢性疾病，它極大地危害著人類的健康，抗病毒治療是控制該病情的關(guān)鍵，更是阻止肝硬化及肝癌發(fā)生的有效方法［1］，核甘類藥物如拉米夫定 (LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替米夫定、恩替卡韋等治療慢性乙肝療效已得到人們的認(rèn)可，但長期應(yīng)用由于乙肝病毒變異而可能導(dǎo)致治療失敗。近年來，我們采用了ADV聯(lián)合LAM治療HBeAg陽性慢性乙肝取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2009年2月－2010年5月我院門診和住院治療的HBeAg陽性慢性乙肝患者90例，診斷全部符合2008年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案［2］診斷標(biāo)準(zhǔn)，三組病例在治療52周期間均未接受免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒治療，HB-sAg、HBeAg均陽性，HBV－DNA定量 (實(shí)時(shí)熒光定量PCR)HBV－DNA＞10copies/ml，并排除其他肝炎病毒重疊感染。將所選病例隨機(jī)分為A.B.C三組，A組30例、B組30例，C組30例，三組患者的年齡、性別、病程、肝功能及病毒學(xué)等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分組與治療 三組均在應(yīng)用如葡醛內(nèi)酯、甘草酸二胺等保肝藥物治療的同時(shí)，A組:單用ADV(正大天晴公司，商品名名正)10mg/d，B組:單用LAM100 mg/d(葛蘭素史可公司，商品名賀普丁)，C組:ADV 10mg/d聯(lián)合LAM100 mg/d。

1.2.2 觀察指標(biāo)與檢測 患者治療前及治療后4、12、26、38、52周檢測 HBV－DNA、HBV標(biāo)志物、肝功能、腎功能，血磷改變并記錄患者癥狀、體征變化及不良事件的發(fā)生率。HBV－DNA定量檢測用熒光定量PCR方法，所用儀器為美國ABI公司的PE5700，試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司提供;HBV標(biāo)志物檢測用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由上?？迫A實(shí)業(yè)有限公司提供;肝、腎功能采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測。

表1 3組患者治療前后ALT檢測結(jié)果 (U·L－1，)

表1 3組患者治療前后ALT檢測結(jié)果 (U·L－1，)

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表2 3組患者治療前后HBV DNA檢測結(jié)果 (M+QR，log10copies·m－1)

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料表1，采用以表示。表2，采用中位數(shù)±四分位數(shù)間距 (M±OR)表示。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后ALT、HBV DNA檢測結(jié)果

3組患者治療后與治療前比較:同組ALT水平均顯著下降，組間ALT下降水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。3組患者HBV－DNA中位數(shù)水平較基線值分別下降2.54、2.67、3.18log10 copies·ml－1，詳見表 1、表 2。

治療前3組間比較F=2.010，P＞0.05;同組不同時(shí)點(diǎn)與治療前比較F=116.065，P＜0..01;不同時(shí)點(diǎn)與組間交互作用F=0.522，P＞0.05;與同組治療前檢查結(jié)果比較:＊P＜0.01。

治療52周時(shí)3組HBV－DNA達(dá)到檢測水平以下 (＜500 copies·mL)的百分率分別為50.0%(15/30)、53.3%(16/30)、及80%(24/30)，C組與A組及B組比較均有顯著差異 (χ2值分別為5.93及4.8，P值均＜0.05)。

2.2 聯(lián)合治療對(duì)HBAg陰率的影響

三組治療4、12、26、38周HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，52周時(shí)C組明顯大于A、B兩組 (P＜0.0)。結(jié)果見表3。

表3 3組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較［n(%)］

2.3 聯(lián)合治療對(duì)HBeAg/抗一HBe血清轉(zhuǎn)換率的影響

HBeAg/抗－HBe血清轉(zhuǎn)換率C組最高，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)結(jié)果見表4。

表4 三組患者各觀察時(shí)間點(diǎn)HBeAg/抗－HBeAb血清轉(zhuǎn)換比較［n(%)］

2.4 3組患者不良反應(yīng)及基因型耐藥率比較

B組有1例患者治療44周時(shí)出現(xiàn)rtM204V+rtL180M變異，HBV－DNA反彈，肝功能損害加重，經(jīng)加用ADV、保肝等對(duì)癥、支持治療后好轉(zhuǎn)出院。3組患者治療52周時(shí)，A、B、C組患者的基因型耐藥率分別為0、23.3% (7/30)、0(χ2=15.18，P＜0.05)，C組耐藥率明顯低于 B組。A，B、C組患者在治療過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的腎功能損害和血磷改變。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV)引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，容易進(jìn)展為肝硬化和肝癌。目前公認(rèn)抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，更是阻止肝硬化及肝癌發(fā)生的有效途徑。LAM與ADV均是有效治療慢性乙肝的核苷類藥物，自臨床應(yīng)用以來均收到了較好效果，但兩藥各有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。LAM具有較強(qiáng)的抑制乙肝病毒作用，療效確實(shí)，但病毒耐藥變異率高，應(yīng)用1年的耐藥率高達(dá)24%，且平均每年增加15%～20%。服用4～5年后，將有70%～80%的患者發(fā)生耐藥。耐藥后可發(fā)生病毒學(xué)反彈，肝臟功能再次受到損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高，目前已有LAM耐藥后發(fā)生病情加重甚至導(dǎo)致重型肝炎而死亡的報(bào)告。而ADV早期效果好，后期效力不足，耐藥發(fā)生率較低，服用1年為0%，服用2年為3%，服用3、4、5年分別為11%、18%、29%。但它最大的缺點(diǎn)是抗乙肝病毒的強(qiáng)度不如LAM、替比夫定和恩替卡韋。使用早期 (3個(gè)月以內(nèi))效果不錯(cuò)，但若長期使用，當(dāng)病毒載量降至一定程度后，遲遲不發(fā)生病毒轉(zhuǎn)陰，有些病例轉(zhuǎn)陰后幾個(gè)月，病毒再次轉(zhuǎn)陽，化驗(yàn)乙肝病毒變異指標(biāo)，各個(gè)位點(diǎn)并未出現(xiàn)陽性。為此，我們采用兩種藥聯(lián)合應(yīng)用抗乙肝病毒治療，二藥聯(lián)合治療利用了LAM的快速高效，及ADV的低耐藥，機(jī)制互補(bǔ)，在HBV－DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率方面明顯優(yōu)于A、B兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。肝功能ALT下降水平，C組高于 A、B兩組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，患者基因型耐藥率比較。治療52周時(shí)，A、B、C組患者的基因型耐藥率分別為0、23.3% (7/30)、0(χ2=15.18，P＜0.05)，C組耐藥率明顯低于B組。結(jié)果證實(shí)二藥聯(lián)合治療，既可降低LAM的耐藥水平，發(fā)揮LAM的高持續(xù)應(yīng)答及長期穩(wěn)定病情效果，又彌補(bǔ)了ADV后期效力不足的缺點(diǎn)，因此，我們認(rèn)為ADV與LAM聯(lián)合治療療效高，并且持久穩(wěn)定，值得推廣，至于長期聯(lián)合治療是否會(huì)出現(xiàn)多重耐藥，有待于進(jìn)一步觀察。

［1］盧平宣.慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.內(nèi)科.2008，3(2):246－248.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華傳染病雜志，2001，19(1):56.