黃曉云 王金蘭 陶 剛

1.江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院;江蘇 鎮(zhèn)江 212003;2.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003

目前國內(nèi)外公認的抗病毒藥物有兩大類:干擾素和核苷類，前者因其抗增殖作用而禁用于孕婦;后者僅有拉米夫定［1］(Lamivudine，LAM) 和替比夫定［2］(Telbivudine)，兩者同屬左旋類核苷酸結(jié)構(gòu)，屬于妊娠B類藥物，拉米夫定在成人及兒童的應(yīng)用中已積累了很多的臨床經(jīng)驗，被證實是目前最安全的抗病毒藥物。然而核苷類似物為抑制病毒藥物，一旦開始抗病毒將是漫長的路程，拉米夫定高耐藥風險使其在臨床應(yīng)用很大受限，更不敢輕易用于妊娠婦女;替比夫定為目前唯一被美國FDA藥物妊娠安全分類達到B類的治療慢性乙肝的核苷類藥物［3］，我們應(yīng)用替比夫定降低慢性HBV感染的孕婦妊娠晚期血清病毒水平，以阻斷HBV宮內(nèi)感染和提高新生兒主動－被動免疫成功率，減少HBV母嬰傳播，有效減少HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

50例患者來自我院與市四院 (婦幼保健院)2009年6月－2011年5月肝炎科與婦產(chǎn)科自愿接受替比夫定阻斷治療的乙肝病毒感染妊娠婦女。孕婦年齡在22－35歲之間，HBsAg和 HBeAg均陽性，HBV－DNA≥1×106copies/ml，二例孕婦谷丙轉(zhuǎn)氨酶100u/l偏高外，其余孕婦肝功能均正常。

1.2 治療方法

50例患者分為兩組，A組20例替比夫定組受試者自孕28周開始口服替比夫定600mg，1次/d，至分娩后1個月，B組30例對照組，不服用替比夫定。觀察替比夫定組受試者服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng);檢測2組受試者在孕28周、分娩前和產(chǎn)后一個月時血清HBV－DNA水平;2組嬰兒在出生后即刻和1月齡時肌內(nèi)注射高效價乙肝免疫球蛋白各200U;在出生即刻、1月齡和6月齡時肌內(nèi)注射乙型肝炎疫苗各10μg。檢測2組嬰兒出生后24h、6月齡和1歲時血清HBsAg及HBV－DNA陽性率。

1.3 檢測

采用PCR技術(shù)檢測HBV－DNA

1.4 統(tǒng)計學處理

計量單位用t檢驗，兩組比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒宮內(nèi)感染情況治療組孕婦所生20名嬰兒，出生時僅2例外周血清HBsAg陽性，HBV－DNA定量陰性(＜103copies/ml)，余18例均陰性，宮內(nèi)感染率為10%(2/20);對照組孕婦所生的30名嬰兒，出生時外周血清HBsAg陽性 10例，其中 HBV－DNA定量陽性 (＞103copies/ml)4例，宮內(nèi)感染率為33.3%(10/30)。

2.2 兩組孕婦在分娩前后血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA的變化兩組孕婦在分娩前后血清HBsAg、HBeAg均未轉(zhuǎn)陰，定量檢測無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。HBV－DNA的變化見下表。

治療組與對照組孕婦HBV－DNA(copies/ml)的對數(shù)值變化 (±s)

2.3 替比夫定的安全性 治療組孕婦用藥期間未發(fā)生不良反應(yīng)，2例受試者在孕28～36周出現(xiàn)血清肌酸激酶輕度升高，無肌肉酸痛癥狀停藥兩周后復(fù)查肌酸激酶正常，兩組孕婦分娩時均未發(fā)生產(chǎn)后出血等并發(fā)癥。治療組孕婦HBV－DNA于停藥一月恢復(fù)至治療前的水平。

3 討論

我國孕婦HBV攜帶率為10%－15%［4］，在沒有任何阻斷措施下HBsAg陽性孕婦所生嬰兒40%－70%將成為HBsAg攜帶者，HBsAg(+)、HBeAg(+)孕婦，嬰兒自然感染率可達到90%［5］。當孕母 HBV－DNA≥1×108copies/mL時，宮內(nèi)感染＞80%，而當HBV－DNA，＜1×104copies/mL時，宮內(nèi)感染低至6%以下［6］，提示宮內(nèi)感染與孕母HBV－DNA正相關(guān)。當前，HBV母嬰阻斷措施主要還是依賴嬰兒出生后常規(guī)接種乙肝疫苗 (Vaccine)及高效價乙肝免疫球蛋白 (HBIG)，然而這種被動免疫并不能完全阻斷HBV母嬰傳播，當孕母HBV－DNA≥1×108copies/mL時，單用Vaccine嬰兒免疫失敗率為40%，即使HBIG和Vaccine聯(lián)用免疫失敗率也達25%。HBIG和Vaccine聯(lián)用阻斷失敗的兒童幾乎均為宮內(nèi)感染［7］，宮內(nèi)感染率與孕母體內(nèi)HBV復(fù)制狀況有密切關(guān)系。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBV－DNA聚合酶的活性。而對人類DNA聚合酶和其他人類病毒的活性無影響［8］，耐受性良好，不良事件發(fā)生率低，在有效劑量內(nèi)無毒性反應(yīng)出現(xiàn)［9］。

本研究在替比夫定治療組分娩前孕婦血清HBV－DNA水平比未服藥前明顯下降，治療組新生兒宮內(nèi)感染率明顯低于對照組，提示在妊娠晚期應(yīng)用替比夫定可明顯降低慢性乙型肝炎病毒孕婦產(chǎn)前HBV－DNA水平，有效降低HBV宮內(nèi)感染率。

［1］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，et al.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.2007 Apr;45(4):1056－75.

［2］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，F(xiàn)leischer R，Lok AS.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.Apr 2007;45(4):1056－1075.

［3］唐加敏，范冰梅，王憲華，郭素蓮.乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的研究進展。實用婦產(chǎn)科雜志。1998(01):20－22.

［4］鄧偉，郝軍，陳泛野.圍手術(shù)期肝硬化患者血清膽堿酯酶測定評估肝臟儲備功能的意義［j］.醫(yī)學臨床研究，2007，24(4)562－564.568.

［5］劉玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的產(chǎn)科處理。中國實用婦科與產(chǎn)科雜志。2004(02):19－20.

［6］高艷杰.母嬰血清HBV－DNA定量分析及其相關(guān)意義.中國醫(yī)藥導(dǎo)報.2007(06).

［7］Xu DZ，Yan YP，Zou S.et al.Role of placental tissues in the intrauterine transmission of hepatitis B virus.American Journal of Obsterics and Gynecology.2001:185(4):981－987.

［8］羅生強.替比夫定治療慢性乙型肝炎的新進展［J］.中國新藥雜志。2008.17(8):625－629

［9］NASH K.Telbivudine in the treatment of cfronic hepatitisB ［J］.Adv Ther.2009，26(2):155－169