易 峰 蘇旭江

奧氮平屬于非典型抗精神病藥[1],系噻吩苯二氮類衍生物,目前已被廣泛應(yīng)用于精神科臨床,不僅對多巴胺受體、五羥色胺(5-HT)受體有較好的親和力,對腎上腺素、乙酰膽堿及組胺 H1受體也有作用,并選擇性地作用于中腦邊緣系統(tǒng)D2受體和 5-HT2A受體,對 5-HT2A受體的親和力相對強(qiáng)于 D2受體,對部分精神分裂癥患者的脂代謝產(chǎn)生一定副作用,在眾多研究中已有報(bào)道[2-4]。我們采用二甲雙胍治療服用奧氮平所引起的體質(zhì)量增加及脂代謝紊亂,取得了一定的效果。

1 對象與方法

1.1 對象 共入組 64例,均為 2008年 12月-2010年 5月無錫市精神衛(wèi)生中心的門診或住院患者。入組患者隨機(jī)分為治療組及對照組各 32例。其中治療組:男 18例,女 14例,平均年齡(28.53士 6.47)歲,平均病程 (8.54土 2.12)個(gè)月,服用奧氮平平均劑量為 (14.48± 2.56)mg/日,PANSS量表評(píng)分(46.36土 12.18)分,從服用奧氮平治療至入組時(shí)增加的體質(zhì)量平均為 (10.62士 7.04)kg。對照組:男 19例,女 13例,平均年齡(29.12士 7.32)歲,平均病程 (8.45土 2.12)個(gè)月,服用奧氮平平均劑量為 (15.42± 2.48)mg/日,PANSS量表評(píng)分(49.13土 11.15)分,從服用奧氮平治療至入組時(shí)增加的體質(zhì)量平均為(12.11士 7.06)kg。兩組患者間年齡、性別、病程、量表評(píng)分入組前經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較P均＞0.05,具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn):①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版 (CCM D-3)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡在 20～45歲;性別不限;③病程≤ 1年;④服用奧氮平時(shí)間≤1年,但在治療期間體質(zhì)量增加≥10%;⑤單一服用奧氮平治療,目前為維持治療中;⑥所有患者均為穩(wěn)定期的患者,入組時(shí)陽性和陰性癥狀量表(PAN SS)總分≤60分;⑦所有患者在研究期間須保證至少有 1位監(jiān)護(hù)人照顧;⑧排除高血壓、心臟病、糖尿病以及肝、腎功能不全等重大軀體疾病;⑨排除妊娠或哺乳期婦女;（10）排除藥物及酒精依賴。

64例患者中 5例因再住院或失訪等原因而脫落,其中治療組 3例(1例治療第 6周時(shí)因精神癥狀加重住院、2例治療第 4周后失訪),對照組 2例 (1例治療第 8周時(shí)入院治療、1例被診斷為糖尿病)。所有患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 兩組患者入組后第 1天即開始服用二甲雙胍,第 1～4天晚飯后立即服用 250mg,第 5天起加至750mg/d,于 3餐后各服 250mg。所有患者維持服用的奧氮平劑量不變。必要時(shí)可合用小劑量的苯二氮罩類藥物改善睡眠及鹽酸苯海索對抗錐體外系不良反應(yīng)。

1.2.2 評(píng)價(jià)方法 患者于治療前和治療第 4,8周末測量體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù) (BMI),測量空腹血糖(FBG),比較兩組間各指標(biāo)變化的差異。觀察時(shí)間均為 8周。BMI=體質(zhì)量 /身高 2(kg/m2)。另外在治療前及治療第 4、8周末各查血、尿常規(guī)、心電圖及血脂。血脂標(biāo)本為清晨空腹采靜脈血 4ml,立即送檢。血脂分析指標(biāo)包括膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。 TC、TG采用酶法測定 ,試劑盒由科年公司提供;HDL、LDL采用消去法,試劑盒由北京利得曼公司提供。所有檢測指標(biāo)均在日立 7060C全自動(dòng)生化分析儀上完成。8周末再給予 TESS評(píng)價(jià)藥物副反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 全部數(shù)據(jù)采用 SPSS 11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。治療前與治療后各時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)的比較采用配對t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后各指標(biāo)測定值比較 見表 1。

表 1 兩組患者治療前后各指標(biāo)測定值的比較(±s)

表 1 兩組患者治療前后各指標(biāo)測定值的比較(±s)

注:內(nèi)組比較:*P＜0.05,**P＜0.01;組間比較:△P＜0.01

組 別 體質(zhì)量(Kg) BM I(Kg/m2) FBG(mmol/l) TC(mmol/l) TG(mmol/l) HDL(mmol/l) LDL(mmol/l)治療組 (n=29) 治療前 66.28± 6.81 24.63± 7.11 5.37± 1.42 4.67± 1.35 2.31± 1.15 0.82± 0.42 2.32±0.62治療 4周末 65.79± 6.42 23.96± 7.11 4.28± 1.27 4.22± 0.82 2.01± 1.07 1.01± 0.37 2.09±0.57治療 8周末 62.19±5.78** △ 21.31±6.02**△ 4.62±1.34 4.08±0.76* △ 1.97±0.84*△ 1.24±0.17*△ 2.23±0.54對照組 (n=30) 治療前 66.84± 7.02 24.57± 7.22 5.28± 1.05 4.72± 1.21 2.42± 1.05 0.87± 0.38 2.42±0.58治療 4周末 67.23± 8.13 24.87± 6.25 5.27± 1.03 4.86± 1.25 2.47± 1.12 0.84± 0.27 2.37±0.48治療 8周末 68.24± 8.01* 25.23± 6.02 5.92± 1.36 4.85± 1.34 2.53± 1.32 0.78± 0.39 2.25±0.36

由表 1可見,與治療前比較,治療組患者在干預(yù) 8周末的體質(zhì)量、BMI、TC、TG、HDL值均明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均 ＜0.05或 ＜0.01),FBG無明顯差異 (P均＞0.05);而對照組患者的體質(zhì)量在治療 8周末明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而 TC、TG、HDL無明顯差異(P均＞0.05)。

兩組間同期相比較,治療后治療組體質(zhì)量、BMI、TC、TG、HDL值均較對照組有顯著差異 (P均 ＜0.01)。

2.2 兩組治療后不良副反應(yīng)比較 治療組在治療 8周末TESS評(píng)分為 (14.32± 5.63)分,而對照組 TESS評(píng)分為(15.35±4.26)分,兩組間無明顯差異 (t= 1.263,P＞ 0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢查均未見明顯異常,兩組主要的不良反應(yīng)情況見表2。

表 2 兩組患者主要不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

多項(xiàng)研究[2-4]均提示奧氮平可引起糖脂代謝的問題,本研究在治療第 8周末時(shí),出現(xiàn) TC、TG的升高支持了既往的研究觀點(diǎn)。而奧氮平對脂代謝和體質(zhì)量的影響是復(fù)雜的,既往一些研究[5]表明奧氮平能抑制糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性,也可能是奧氮平與某些神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用的結(jié)果,這些受體包括 5-HT2A、 5-HT2c、組胺 H1、α1和 α2腎上腺素、毒蕈堿 M受體等,但確切機(jī)制目前還不完全清楚。

本研究結(jié)果顯示,治療后治療組患者的體質(zhì)量、BMI明顯下降,但對照組的體質(zhì)量及 BMI增加較入組時(shí)明顯增加,兩組間相比較差異顯著,說明二甲雙胍能在一定程度上減輕奧氮平引起的體質(zhì)量增加。這可能是由于二甲雙胍不僅能夠抑制腸道葡萄糖的吸收來減輕體質(zhì)量,還能直接降低患者的食欲而減輕體質(zhì)量[6]。國外也有研究顯示,二甲雙肌能減輕抗精神病藥引起的體質(zhì)量增加[7]。

研究結(jié)果還顯示,治療組患者在干預(yù) 8周末的 TC、TG、HDL值均明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而對照組患者的TC、TG、HDL無明顯差異,且兩組間同期相比較,治療后治療組各值均較對照組有明顯的差異,表明二甲雙胍可以降低長期服用奧氮平引起的血脂升高?？赡芘c二甲雙胍可減輕游離脂肪酸的毒性作用,通過增加肌肉組織對葡萄糖的攝取,強(qiáng)化胰島素的作用,抑制肝糖產(chǎn)生和降低血脂有關(guān)[8]。本研究還發(fā)現(xiàn),二甲雙胍治療奧氮平所致脂代謝紊亂的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng),但不良反應(yīng)少且輕微,其安全性高,無因不良反應(yīng)退出治療者。

綜上所述,本研究認(rèn)為二甲雙胍治療奧氮平所致體質(zhì)量增加及血脂代謝紊亂有一定療效,方法簡便易行,患者樂于接受,值得臨床應(yīng)用。但本研究隨訪時(shí)間還不夠長,療效能否持久,尤其停用二甲雙胍后療效能否保持,均有待在以后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]羅誠,楊俊偉,任繼平.奧氮平對精神分裂癥患者血脂影響對照研究 [J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(6):401-403

[2]Atmaca M,Kuloglu M,Tezcam E,et al.Serum leptin and triglyceride levels in patients on treatment with atypical antipsychotics[J].J Clin Psychiatry,2003,64(5):598-604

[3]Durlop B W,Sternberg M,Philips L S,et al.Disturbed glucose metabolism among patients taking olanzapine and typical antipsychotics[J].Psychopharmacol Bull,2003,37(3):99-117

[4]劉琦,周東豐,周沫,等.奧氮平治療導(dǎo)致的體重增加和血脂、血糖升高與 5-HT2A受體基因多態(tài)性的關(guān)系 [J].中國心理衛(wèi)生雜志,2003,17(10):696-698

[5]周媛,王高華.新型抗精神病藥物對血糖代謝的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華精神科雜志,2004,37(4):251-253

[6]Yasuda N,Inoue T,Nagakura T,et,al.Metformin causes reduction of food intake and body weight gain and improvement of glucose intolerance in combination with dipeptidyl peptidase IV inhibitor in Zucker fat rates[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,310:614-619

[7]Klein D J,Cottingham E M,Sorter M,et al.A randomized,doubleblind,placebo- controlled trial of metformin treatment of weight gain associated with initiation of atypical antipsychotic therapy in children and adolescents[J].Am J Psychiatry,2006,163:2072-2079

[8]吳仁容,趙靖平,邵平,等.二甲雙胍聯(lián)合行為干預(yù)治療抗精神病藥所致體質(zhì)量增加及糖代謝紊亂的研究 [J].中華精神科雜志,2007,40(4):193-196