艾力江·吐?tīng)栠d，帕麗達(dá)·阿皮孜，張 莉，張建清，楊 媚

甲地孕酮對(duì)晚期直腸癌患者化療期間及化療后生活質(zhì)量的影響研究

艾力江·吐?tīng)栠d，帕麗達(dá)·阿皮孜，張 莉，張建清，楊 媚

目的 探討甲地孕酮 (MPA)在腫瘤化療期間及化療后對(duì)改善晚期直腸癌患者生活質(zhì)量的作用。方法

搜集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007年6月—2010年2月收治的143例晚期直腸癌患者，將其隨機(jī)分為單純化療(對(duì)照組)及化療聯(lián)合MPA(試驗(yàn)組)，觀察治療期間及化療后食欲、食量、體質(zhì)量變化，化療毒副作用及全身情況變化。結(jié)果 試驗(yàn)組47例 (64.4%)進(jìn)食量增加，42例 (57.5%)體質(zhì)量增加;對(duì)照組10例 (14.3%)進(jìn)食量增加，6例 (8.6%)體質(zhì)量增加，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.0001)。試驗(yàn)組53例 (72.6%)體力狀況 (KPS)評(píng)分改善，對(duì)照組13例 (18.6%)KPS評(píng)分改善，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.0001)。兩組腹瀉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.304)，而試驗(yàn)組惡心、嘔吐的發(fā)生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐的發(fā)生率較對(duì)照組均明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。兩組血紅蛋白下降，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度貧血及平均恢復(fù)時(shí)間，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及平均恢復(fù)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。兩組血小板計(jì)數(shù)下降，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板計(jì)數(shù)下降及平均恢復(fù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。試驗(yàn)組31例 (42.5%)出現(xiàn)脫發(fā)反應(yīng)，對(duì)照組39例 (55.7%)出現(xiàn)脫發(fā)反應(yīng)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。結(jié)論 MPA可明顯降低晚期直腸癌患者化療時(shí)消化道毒副作用，提高食欲，改善患者的化療期間及化療后生活質(zhì)量。

直腸腫瘤;抗腫瘤聯(lián)合化療方案;甲地孕酮;生活質(zhì)量

直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，晚期直腸癌患者常伴有進(jìn)行性的食欲減退、體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)不良和全身狀況進(jìn)行性惡化等表現(xiàn)，嚴(yán)重者進(jìn)展為惡病質(zhì)狀態(tài)，其生存期相對(duì)較短。對(duì)此，治療的主要目的是姑息性化療，但幾乎所有化療藥物都會(huì)引起不同程度的消化道反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量及對(duì)治療的耐受，而晚期直腸癌患者易本身就存在食欲不振、營(yíng)養(yǎng)吸收功能障礙，以至于影響化療順利進(jìn)行。積極尋找一種能提高晚期直腸癌患者生活質(zhì)量的方法已成為研究熱點(diǎn)。甲地孕酮 (medroxyprogesterone，MPA)是一種類固醇激素，能改善食欲和氮的正平衡，具有提高食欲、增加體質(zhì)量、提高晚期直腸癌患者生活質(zhì)量的作用［1］。本研究搜集我院143例晚期直腸癌患者，觀察MPA在晚期直腸癌化療期間及化療后，在食欲、進(jìn)食情況、體質(zhì)量變化以及全身情況的輔助作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007年6月—2010年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的晚期直腸癌患者143例為研究對(duì)象，均經(jīng)組織病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，均接受FOLFIRI方案化療，其中男83例，女60例;年齡31～74歲，中位年齡51歲。其中低分化腺癌79例，中分化腺癌51例，黏液細(xì)胞癌13例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的晚期直腸癌患者;(2)無(wú)糖尿病、高血壓、血栓性靜脈炎及血栓性疾病史，未接受過(guò)性激素類藥物治療;(3)血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖 (ECG)正常，肌酐清除率≥30 ml/min;(4)體力狀況 (KPS)評(píng)分≥60分;(5)預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;(6)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;(7)無(wú)消化道梗阻、出血或穿孔征象。

1.2 分組 隨機(jī)分為2組，單純化療組 (對(duì)照組)70例，化療聯(lián)合MPA組 (試驗(yàn)組)73例。對(duì)照組男41例，女29例，中位年齡53歲，其中低分化腺癌38例，中分化腺癌26例，黏液細(xì)胞癌6例。試驗(yàn)組男42例，女31例，中位年齡50歲，其中低分化腺癌40例，中分化腺癌26例，黏液細(xì)胞癌7例。

1.3 化療方案 試驗(yàn)組為FOLFIRI方案，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;替加氟500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天;亞葉酸鈣100 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天;3周重復(fù)。配合昂丹司瓊8 mg，靜脈滴注，預(yù)防嘔吐;MPA 160 mg，口服，2次/d，自化療前2 d開(kāi)始應(yīng)用，連用18 d。對(duì)照組為FOLFIRI方案，配合昂丹司瓊8 mg，靜脈滴注，預(yù)防嘔吐。

1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察治療前后患者食欲變化情況。增加:每天進(jìn)食量增加≥100 g;穩(wěn)定:每天進(jìn)食量變化＜100 g;減少:每天進(jìn)食量減少≥100 g。同時(shí)記錄每日攝入卡路里總量的變化。(2)觀察治療前后患者體質(zhì)量的變化。治療過(guò)程中每周測(cè)量體質(zhì)量，并記錄治療前后體質(zhì)量的變化，每位患者自身對(duì)照，按治療前后測(cè)的體質(zhì)量變化分為增加:體質(zhì)量較治療前增加≥5%;無(wú)變化:體質(zhì)量波動(dòng)＜5%;減少:體質(zhì)量較治療前減輕≥5%。(3)生活質(zhì)量狀況的評(píng)價(jià)，以KPS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，好轉(zhuǎn):治療后評(píng)分增加≥10分者;穩(wěn)定:治療前后評(píng)分變化＜10分;降低:治療后評(píng)分減少≥10分。(4)實(shí)驗(yàn)室檢查:每周查血常規(guī)2次，肝、腎功能及血糖1次。研究過(guò)程中發(fā)生的所有非預(yù)期的臨床反應(yīng)記錄為不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、消化道反應(yīng) (惡心、嘔吐、腹瀉)、脫發(fā)、陰道出血 (女性患者)及其恢復(fù)時(shí)間、肝腎功能損害，治療過(guò)程中觀察、血糖升高、血栓性靜脈炎、顏面或肢體水腫等。其嚴(yán)重程度按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 (NCI)“抗癌藥物常見(jiàn)毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”劃分［2］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組有序變量資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)食量及體質(zhì)量的變化 試驗(yàn)組73例，共化療224個(gè)周期，47例 (64.4%)進(jìn)食量增加，平均增加170.68 cal/d，其中42例 (57.5%)體質(zhì)量增加。對(duì)照組70例，共化療187個(gè)周期，僅10例 (14.3%)在接受化療后腫瘤消退，而后進(jìn)食量有所增加，總體進(jìn)食量化療后與化療前比較有所下降，平均下降81.43 cal/d，其中6例 (8.6%)體質(zhì)量增加。兩組治療后進(jìn)食量及體質(zhì)量變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.0001，見(jiàn)表1)。

表1 兩組治療后進(jìn)食量及體質(zhì)量變化比較 (例)Table 1 Comparison of appetite and weight between the two groups after treatment

2.2 KPS評(píng)分的改善 試驗(yàn)組有53例 (72.6%)KPS評(píng)分改善，其中21例 (29%)KPS評(píng)分增加20分，平均每例增加10分 (0～20分);對(duì)照組化療后僅有13例 (18.6%)KPS評(píng)分改善，平均每例增加為0分 (－10～10分)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=143.068，P=0.0001)。

2.3 消化道反應(yīng) 試驗(yàn)組36例 (49.31%)出現(xiàn)消化道反應(yīng)，無(wú)Ⅳ度消化道反應(yīng)出現(xiàn)，其中惡心33例，Ⅰ～Ⅱ度23例，Ⅲ度10例;嘔吐25例，Ⅰ～Ⅱ度19例，Ⅲ度6例;腹瀉11例，均為Ⅰ～Ⅱ度。對(duì)照組有54例 (73.97%)出現(xiàn)消化道反應(yīng)，其中惡心54例，Ⅰ～Ⅱ度21例，Ⅲ～Ⅳ度33例;嘔吐41例，Ⅰ～Ⅱ度25例，Ⅲ～Ⅳ度16例;腹瀉7例，Ⅰ～Ⅱ度4例，Ⅲ度3例。兩組腹瀉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=74.136，P=0.304)，而試驗(yàn)組惡心、嘔吐的發(fā)生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐的發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為153.631和127.596，P值分別為0.014和0.032)。

2.4 骨髓抑制及脫發(fā) 試驗(yàn)組40例 (54.8%)血紅蛋白下降，11例 (15.1%)發(fā)生Ⅲ ～Ⅳ度貧血，平均恢復(fù)時(shí)間(6.00±2.58)d;對(duì)照組53例 (71.8%)血紅蛋白下降，21例 (33.8%)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度貧血，平均恢復(fù)時(shí)間 (11.00±3.86)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為57.438和27.089，t=1.65，P＜0.05)。試驗(yàn)組32例 (43.8%)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，20例 (27.4%)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，平均恢復(fù)時(shí)間 (8.00±3.69)d;對(duì)照組36例 (51.4%)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，27例 (38.6%)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，平均恢復(fù)時(shí)間 (6.00±2.53)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為12.215和31.846，t=2.35，P＜0.05)。試驗(yàn)組7例 (9.6%)血小板計(jì)數(shù)下降，2例 (2.7%)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板計(jì)數(shù)下降，平均恢復(fù)時(shí)間 (6.00±2.31)d;對(duì)照組8例 (11.4%)血小板計(jì)數(shù)下降，3例 (4.3%)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板計(jì)數(shù)下降，平均恢復(fù)時(shí)間 (10.00±3.78)d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為138.539和68.584，t=3.79，P＞0.05)。試驗(yàn)組31例 (42.5%)出現(xiàn)脫發(fā)反應(yīng)，對(duì)照組39例 (55.7%)出現(xiàn)脫發(fā)反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=117.420，P ＜0.05)。

2.5 MPA不良反應(yīng) 試驗(yàn)組73例患者治療過(guò)程中5例出現(xiàn)輕度凹陷性水腫，積極給予利尿治療或停藥后水腫消失，未見(jiàn)有明顯肝、腎損害及深靜脈血栓。

3 討論

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，約有30%的患者一經(jīng)診斷已屬于晚期，治療效果不令人滿意。另外有20%～30%患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此最終將有50%患者歸屬于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，這些患者的預(yù)后極差，同時(shí)也是5年生存率一直在50%左右的原因［3－4］。進(jìn)展期結(jié)直腸癌主要治療手段是化療。自20世紀(jì)90年代起5－氟尿嘧啶 (5－FU)與LV聯(lián)合應(yīng)用被國(guó)際公認(rèn)為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但療效尚不滿意，20世紀(jì)90年代末，伊立替康 (CPT－11)的問(wèn)世進(jìn)一步提高了療效。因此，在本研究中采用了FOLFIRI方案［5］對(duì)晚期直腸癌患者進(jìn)行化療。

近年來(lái)，對(duì)惡性腫瘤的治療，不僅倡導(dǎo)盡可能延長(zhǎng)患者生存期，同時(shí)提倡盡可能減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，這已成為醫(yī)師和患者共同追求的更高目標(biāo)。惡病質(zhì)是晚期癌癥患者的一個(gè)主要并發(fā)癥，對(duì)于不適應(yīng)手術(shù)、放化療或終末期癌癥患者，其主要治療目的是盡可能控制腫瘤、減少痛苦、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期?；熓菒盒阅[瘤的主要治療手段之一，其對(duì)生活質(zhì)量有兩重作用，一是通過(guò)治療使生活質(zhì)量提高，二是由于毒副作用使生活質(zhì)量降低，因而在保證化療質(zhì)量的同時(shí)盡量減少毒副作用帶來(lái)的生活質(zhì)量降低，應(yīng)是臨床醫(yī)生注重點(diǎn)之一。

國(guó)內(nèi)外資料表明，MPA對(duì)多種癌癥患者可以提高食欲及體質(zhì)量、減輕癌痛、改善體力狀況，有助于糾正惡病質(zhì)狀態(tài)［6］。由于MPA可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，使機(jī)體組織中尤其脂肪組織的實(shí)質(zhì)性增加，正氮平衡尤為顯著，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，為一種較好的姑息治療藥物。且近年來(lái)被證實(shí)其具有蛋白同化作用，可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)脂肪酶生成和脂肪合成，增加食欲及體質(zhì)量，具有保護(hù)骨髓以改善患者生活質(zhì)量的作用，用于配合放、化療可以減輕放、化療所致的血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)［7］，因而被廣泛用于惡性腫瘤的輔助治療。本研究結(jié)果表明，化療聯(lián)合應(yīng)用MPA可使晚期直腸癌患者的食欲、體質(zhì)量及KPS評(píng)分較單純化療患者明顯改善。口服MPA的患者胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度均較對(duì)照組輕，提示MPA與化療合用可減輕化療所致消化道反應(yīng)、骨髓毒性及脫發(fā)反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受性，保證治療順利完成。關(guān)于MPA對(duì)化療藥物骨髓毒性保護(hù)作用的機(jī)制，Mrusek等［8］認(rèn)為系其抑制多能前體細(xì)胞的分裂活動(dòng)和分化成相應(yīng)細(xì)胞的過(guò)程，使這些細(xì)胞處于靜止的Go期，因而保護(hù)了分化中的粒細(xì)胞及紅細(xì)胞的前體細(xì)胞，避免細(xì)胞毒藥物的殺細(xì)胞作用，提高了患者化療的耐受性。

20世紀(jì)80年代后期發(fā)現(xiàn)半合成的孕激素衍生物MPA的應(yīng)用能改善患者生活質(zhì)量，但曾有文獻(xiàn)報(bào)道服用MPA的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道有水腫、深靜脈血栓形成、陰道出血等［1］。而在本研究中，73例中僅有5例出現(xiàn)輕度凹陷性水腫，積極給予利尿治療或停藥后水腫消失，未見(jiàn)有明顯肝、腎損害及深靜脈血栓。MPA作為化療的輔助用藥是安全的。

綜上所述，MPA可明顯提高直腸癌化療患者的生活質(zhì)量，減輕化療毒副作用，提高療效，其毒副作用是低微的，可以控制的，隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，癌癥患者的生活質(zhì)量日益受到重視。本組患者服用MPA未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，使用安全、方便，作為提高晚期癌癥患者生活質(zhì)量的一種有效的輔助治療手段，值得在晚期直腸癌的治療中推廣應(yīng)用，

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The Effect of Megestrol Acetate on Life Quality of Patients with Advanced Rectal Cancer during Chemotherapy

Alijiang terxun，Plida apzi，ZHANG Li，et al.Tumor Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Wrumqi 830011，China

ObjectiveTo observe the assisting effect of megestrol acetate on improving life quality of the patients suffering from advanced rectal cancer during Chemotherapy.Methods143 cases sufferring from advanced rectal cancer admitted to the first affiliated hospital of Xin Jiang Medical University from June 2007 to December 2010 were cellected，and they were divided into control group treated only by chemotherapy and experiment group treated by chemotherapy combined with MPA.Appetite，weight，toxicum reaction and the whole body change of two groups were observed.Results47 cases(64.4%)had an increase on appetite and 42 cases(57.5%)had an increase on weight in experiment group，while the numbers in control group were 10 cases(14.3%)and 6 cases(8.6%)respectively.The differences between the two groups were statistically significant(P=0.0001).53 cases(72.6%)improved on KPS in experiment group and 13 cases(18.6%)improved in control group，the difference between the two groups was statistically significant(P=0.0001).The difference of diarrhea incidence between the two groups was not statistically significant(P=0.304).The incidences of nausea and vomit，especially the nausea and vomit from stageⅢtoⅣin experiment group were significantly lower than that in control group(P＜0.05).The differences in the decrease of haematoglobin，anemia from stageⅢ toⅣ，recovery time，decrease of leukocyte count，decrease of leukocyte count from stageⅢtoⅣand recovery time between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The differences of platelet count，platelet count from stageⅢ toⅣ and recovery time between the two groups were not statistically significant(P＞0.05).31 cases(42.5%)in experiment group had phalacrosis while 39 cases(55.7%)in control group had phalacrosis，the difference between the two groups was statistically significant(P＜0.05).ConclusionMegestrol acetate can reduce gastrointestinal side effects，increase appetite，and improve life quality during chemotherapy in patients with advanced stage rectal cancer.

Rectal neoplasms;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Megestrol;Quality of life

R 735.37

A

1007－9572(2011)12－4133－03

國(guó)家自然科學(xué)基金 (30760239);新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金 (2010211A47)

830011新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心 (艾力江·吐?tīng)栠d，張莉，張建清，楊媚);新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科 (帕麗達(dá)·阿皮孜)

張莉，830011新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心;E－mail:xiaoqiang20012008@163.com

2011－09－10;

2011－11－16)

(本文編輯:陳素芳)